Eine präklinische sekundäre Pharmakologie-Ressource beleuchtet das Ziel

Jul 31, 2023

Nature Communications Band 14, Artikelnummer: 4323 (2023) Diesen Artikel zitieren

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In-vitro-Sekundärpharmakologietests sind ein wichtiges Instrument zur Vorhersage klinischer unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) von Prüfpräparaten. Wir haben die Secondary Pharmacology Database (SPD) erstellt, indem wir 1958 Medikamente mit 200 Tests getestet haben, um Ziel-ADR-Assoziationen zu validieren. Im Vergleich zu öffentlichen und Abonnementressourcen beziehen sich 95 % aller und 36 % der aktiven (AC50 < 1 µM) Ergebnisse ausschließlich auf SPD, wobei die Tendenz zu einer höheren Aktivität bei öffentlichen Ressourcen besteht. Wenn wir Medikamente mit freien maximalen Plasmakonzentrationen kennzeichnen, finden wir 684 physiologisch relevante, unveröffentlichte Off-Target-Aktivitäten. Darüber hinaus sind 64 % der mutmaßlichen UAW im Zusammenhang mit der Zielaktivität in wichtigen Literaturrecherchen bei SPD statistisch nicht signifikant. Die systematische Analyse aller Ziel-ADR-Paare identifiziert mehrere mutmaßliche Assoziationen, die durch Veröffentlichungen gestützt werden. Schließlich werden Kandidatenmechanismen für bekannte ADRs vorgeschlagen, die auf SPD-Off-Target-Aktivitäten basieren. Hier präsentieren wir eine frei verfügbare Ressource zum Benchmarking von ADR-Vorhersagen, zur Erläuterung der phänotypischen Aktivität und zur Untersuchung der klinischen Eigenschaften vermarkteter Arzneimittel.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) sind eine wesentliche Ursache für die Beendigung der Arzneimittelforschung und klinischer Programme sowie für den Abbruch von Arzneimitteln nach der Markteinführung1. Darüber hinaus sind UAW eine häufige Ursache dafür, dass Patienten Medikamente absetzen, was zu einer erhöhten Krankheitslast für Patienten und das Gesundheitssystem führt2. Durch die Antizipation des ADR-Profils von Prüfpräparaten während der Lead-Optimierung können Arzneimittelforschungsteams Strategien zur Reduzierung des Sicherheitsrisikos verfolgen und gleichzeitig günstige pharmakologische Eigenschaften am Zielort beibehalten.

Durch unbeabsichtigte Arzneimittelaktivität vermittelte UAW können eine Interaktion mit einem oder mehreren Zielen im medikamentös behandelbaren Proteom beinhalten3. Trotz der Fortschritte bei transkriptomischen, proteomischen oder zellulären Hochdurchsatz-Bildgebungsverfahren zur Vorhersage von UAW4 behalten Panels biochemischer und zellulärer In-vitro-Tests zur Messung der Wirkung von Arzneimitteln auf wichtige Proteinziele ihre Vorrangstellung bei präklinischen sekundären pharmakologischen Tests5,6. Allerdings ist die Anzahl der Zielpersonen mit etablierter Rolle bei der Vermittlung von UAW begrenzt. Beispiele hierfür sind hERG (KCNH2) für die QT-Verlängerung, die Modulation des α1A-adrenergen Rezeptors (ADRA1A) für Arrhythmie (Agonisten) oder orthostatische Hypotonie (Antagonisten) und Dopamin D1 (DRD1)-Antagonismus für Dyskinesie und Zittern7. Über den hERG-Kanal hinaus kann ein Mangel an wissenschaftlichem Konsens über die Stärke der Beweise, die die Zielaktivität mit UAWs in Verbindung bringen, zu der hohen Variabilität der Panelzusammensetzung in der gesamten Pharmaindustrie beitragen8.

Frühere Studien haben Zusammenhänge zwischen Aktivitätsergebnissen aus biochemischen In-vitro-Tests und UAW von vermarkteten Arzneimitteln untersucht9,10,11,12. Diese Studien waren qualitativer Natur (z. B. unter Berufung auf Literatur, die das Ziel impliziert), beschränkten sich auf kuratierte Aktivitätsergebnisse aus Quellen wie ChEMBL13 und DrugCentral14 und verwendeten im Allgemeinen Messungen der Aktivitätsstärke, die die variablen pharmakokinetischen Eigenschaften von Arzneimitteln beim Menschen nicht berücksichtigten. nämlich die maximale Arzneimittelexposition (Cmax) bei der höchsten zugelassenen Dosis. Kürzlich berichteten Smit et al.15 über die erste systematische Analyse der Beziehungen zwischen Sicherheitsmarge und UAW unter Verwendung biochemischer Aktivität und menschlicher Expositionsergebnisse von ChEMBL und identifizierten 45 Ziele mit statistisch signifikanten Beziehungen zu UAW beim Menschen. Da die Ergebnisse von ChEMBL dürftig sind (d. h. für die meisten Assays im Vergleich zu Verbindungspaaren liegen keine berichteten Ergebnisse aus der Literatur vor), nutzten die Autoren die QSAR-Modellierung, um fehlende Werte auszufüllen, und konnten mögliche Störbeziehungen bei der Ermittlung der statistischen Signifikanz nicht berücksichtigen.

Im Laufe mehrerer Jahre haben wir systematisch die Aktivität von Arzneimitteln aus dem Jahr 1958 im Vergleich zu Gruppen biochemischer und zellulärer In-vitro-Tests bewertet, um eine sekundäre Pharmakologiedatenbank (SPD) zu erstellen. Für solche Ressourcen ungewöhnlich, wurden alle Verbindungen in 8 oder mehr Konzentrationen getestet, wobei die Konzentration zu 50 % der maximalen Aktivität (AC50) führte, die für alle getesteten Wirkstoff-Test-Paare verfügbar war. Die Datenbank meldet ca. 150.000 AC50-Werte für vermarktete Arzneimittel ermöglichen eine systematische Analyse des Ziels (Tests) im Vergleich zu den UAWs, die in Datenbanken wie SIDER16 und dem FDA-Meldesystem für unerwünschte Arzneimittelwirkungen (FAERS) gemeldet werden. Unseres Wissens ist die einzige vergleichbare Ressource die Eurofins BioPrint-Datenbank17, die nur im Abonnement erhältlich ist. Hier berichten wir über eine insgesamt geringe Übereinstimmung zwischen den Ergebnissen des SPD (erhalten unter Verwendung einer begrenzten Anzahl von Testprotokollen für jedes Ziel) und den Ergebnissen von ChEMBL und DrugCentral (erhalten unter Verwendung einer Vielzahl solcher Protokolle). Wir veranschaulichen den Nutzen der Datenbank, indem wir unveröffentlichte Arzneimittelaktivitäten identifizieren, die möglicherweise für den therapeutischen Nutzen und/oder die Nebenwirkungen von Arzneimitteln verantwortlich sind. Wir haben die SPD verwendet, um mutmaßliche Assoziationen zwischen Ziel und ADR mithilfe einer systematischen Analyse zu identifizieren und bekannte ADRs anhand von Zielaktivitäten zu erklären, über die zuvor in öffentlichen Ressourcen nicht berichtet wurde. Über die vorliegende Arbeit hinaus hat das SPD einen breiten Nutzen für Arzneimittelsicherheits- und Wirkmechanismusuntersuchungen sowie für die Entfaltung der phänotypischen Aktivität für die Arzneimittelaktivität in Zellmodellen.

In-vitro-Sicherheitspharmakologietests werden verwendet, um potenzielle klinische UAW von Verbindungen mit niedrigem Molekulargewicht während der Leitstrukturoptimierung aufzudecken8. Um diese Ergebnisse im Kontext der Sicherheitsprofile vermarkteter Arzneimittel zu interpretieren, haben wir 1958 einzigartige Arzneimittelsubstanzen in 200 sicherheitspharmakologischen Tests getestet, was zu 147.653 Konzentrations-Wirkungs-Kurven führte (Ergänzende Daten 1–3). Da es sich bei einigen dieser Ergebnisse um wiederholte Messungen zu unterschiedlichen Zeitpunkten und/oder unterschiedlichen Chargen der Arzneimittelsubstanz handelte, wurden die Ergebnisse in 121.097 eindeutigen Arzneimittel-Test-Paaren zusammengefasst. Die Anzahl der Tests pro Medikament lag zwischen 20 und 161, mit einem Median von 66. Somit stellt SPD eine beispiellose Ressource für die Untersuchung der On- und Off-Target-Pharmakologie vermarkteter Medikamente dar.

Die Datenbank wurde im Laufe mehrerer Jahre vervollständigt. Änderungen in den Assayformaten (z. B. Radioligandenbindung vs. Lumineszenz), interne vs. externe Beschaffung und andere Faktoren führten zu mehreren Assays für ein bestimmtes Ziel und Modus (Agonist, Antagonist, Inhibitor). Um die Datenanalyse zu vereinfachen und die Anzahl der getesteten Arzneimittel für ein bestimmtes Ziel und einen bestimmten Modus zu maximieren, wurden die Tests durch Analyse der Übereinstimmung wiederholter Messungen in 168 Testgruppen zusammengefasst. Die Testgruppen umfassten 1 bis 4 Tests und kombinieren oft ähnliche Tests, die intern oder von Auftragsforschungsorganisationen (CROs) durchgeführt wurden. Die Anzahl der pro Testgruppe getesteten einzigartigen Medikamente lag zwischen 30 und 1942, mit einem Median von 794 Medikamenten pro Test.

In der Literatur veröffentlichte In-vitro-Assay-Ergebnisse für vermarktete Arzneimittel sind in mehreren Open-Access-Ressourcen wie ChEMBL13 und DrugCentral14 sowie von kommerziellen Anbietern von aus Fachzeitschriften kuratierten Ergebnissen verfügbar. Die Ergebnisse aus unserer Datenbank wurden mit diesen Quellen abgeglichen und zeigten eine geringe Gesamtabdeckung der Arzneimittel-Ziel-Paare, insbesondere bei inaktiven Ergebnissen (Abb. 1a). Darüber hinaus ist die quantitative Übereinstimmung der AC50-Werte mäßig (Abb. 1b, c), möglicherweise aufgrund der Heterogenität der Methoden zur Bewertung der pharmakologischen Aktivität bei Aggregation über Veröffentlichungen hinweg. Bei Arzneimittel-Assay-Paaren mit ChEMBL-Ergebnissen weisen 66 % der SPD AC50-Werte ≥ 10 µM einen mittleren ChEMBL AC50 <10 µM auf. Umgekehrt wird berichtet, dass 82 % der SPD-AC50-Werte <0,1 µM in ChEMBL ähnlich wirksam sind. Diese Beobachtungen stehen im Einklang mit der Publikationsverzerrung hin zu positiven oder aktiven Ergebnissen.

a Verteilung der AC50-Werte von SPD nach AC50-Bereich, wobei hochaktive Ergebnisse als AC50 < 0,1 µM und inaktive Ergebnisse als AC50 ≥ 10 µM bezeichnet werden. Arzneimittel-Assay-Paare wurden mit Ressourcen verglichen, die Ergebnisse aus der biomedizinischen Literatur enthielten: DrugCentral AC50 < 10 µM oder als MOA in DrugCentral bezeichnetes Ziel (blau), ChEMBL AC50 < 10 µM (orange), Abonnementressourcen AC50 < 10 µM (gelb) oder Einzelkonzentrationsaktivität > 50 % in ChEMBL oder Abonnementressourcen (grün). Die Ressourcen wurden hierarchisch gekennzeichnet, d. h. die in DrugCentral gemeldeten Aktivitäten sind größtenteils in ChEMBL und anderen Ressourcen verfügbar. b qualitativer Vergleich der mittleren ChEMBL- und SPD-AC50-Werte für 5106 Arzneimittel-Assay-Paare; SPD-Ergebnisse mit AC50-Qualifikator > (AC50 größer als die getestete Höchstkonzentration) werden als ≥10 µM angezeigt. c quantitativer Vergleich der mittleren ChEMBL- und SPD AC50-Werte für 2700 Arzneimittel-Assay-Paare, wobei der SPD AC50-Qualifikator = (dh messbare Aktivität) ist; Pearson R2 = 0,48.

Um Faktoren, die zu Aktivitätsunterschieden beitragen, systematisch zu untersuchen, haben wir SPD-Aktivitätsergebnisse mit 21.596 einzelnen ChEMBL-Aktivitätsergebnissen abgeglichen und jedes Aktivitätspaar mithilfe von Test- und Zielattributen (Methoden) kommentiert. Bei der Modellierung von Unterschieden in logarithmischen AC50-Werten tendierten SPD-Attribute, die Agonistentests (Modus), Kinasetests (Proteinklasse) und Proteinfunktionstests (Ereignis, z. B. Calciumflusstests) bezeichnen, dazu, die Unterschiede zu erhöhen, ebenso wie ChEMBL-Attribute „Proteinformat“. (ein Begriff aus der Bioassay-Ontologie, der häufig Hirnhomogenat-Assays bezeichnet) oder ChEMBL-Standardtyp von EC50 (typischerweise verbunden mit funktionellen Assays). SPD-Attribute, die Bindungstests bezeichnen (Modus = Bindung oder Hemmung), waren mit geringeren Aktivitätsunterschieden verbunden. Wie oben erwähnt, waren die Aktivitätsunterschiede tendenziell größer, wenn die gemeldete Aktivität in ChEMBL höher war. Bemerkenswert ist, dass der Vergleich von Assays verschiedener Spezies (z. B. menschliches vs. Mausprotein) nicht mit größeren Aktivitätsunterschieden verbunden war. Zusammengenommen stellen diese gängige Erkenntnisse beim Vergleich von Assays verschiedener Quellen dar: Assays, die funktionelle Ereignisse stromabwärts von Zielen messen, sind variabler als solche, die Bindungsereignisse an Zielen messen. Diese Trends werden wahrscheinlich durch die Verbindung von Messansätzen und Zielfamilien verfälscht, die in unserer Datenbank schwer zu unterscheiden sind (z. B. sind Kinase-/Enzymtests zellfreie Tests und GPCRs oder Ionenkanäle sind zellbasierte Tests).

Die klinische Relevanz der Ergebnisse von In-vitro-Sicherheitspharmakologie-Panels wird üblicherweise durch die Berechnung einer Sicherheitsspanne oder des Verhältnisses von In-vitro-AC50 und der therapeutischen freien Plasmakonzentration bei der höchsten zugelassenen Dosis5 beurteilt. Um Sicherheitsmargen aus der SPD zu berechnen, haben wir Ergebnisse zu Cmax und Plasmaproteinbindung (PPB) aus menschlichem Plasma aus mehreren Quellen zusammengestellt und so kostenlose Cmax-Schätzungen für 937 Arzneimittelsubstanzen erhalten (Ergänzungsdaten 2; Methoden). Über alle Tests hinweg wurden 6783 Arzneimittel vs. Assay-Sicherheitsmargen berechnet und nach zielgerichteten Aktivitäten (d. h. der Test misst die Aktivität am Ziel des Arzneimittels) und bekannten Off-Target-Aktivitäten (in DrugCentral, ChEMBL oder Abonnementressourcen) unterschieden. und nicht veröffentlichte Off-Target-Aktivitäten in der SPD (Abb. 2a). Die mittlere Zielmarge betrug 2,4 gegenüber 80 bei bekannten Off-Target-Aktivitäten und 353 bei unveröffentlichten Aktivitäten. Dies deutet darauf hin, dass sich ein großer Teil der Off-Target-Aktivitäten aus biochemischen Tests bei klinisch relevanten Expositionen nicht als UAW manifestieren würde.

a Sicherheitsmarge (AC50 vs. therapeutische freie Plasmakonzentration) von Medikamenten-Assay-Paaren nach Typ: On-Target-Aktivitäten, d. h. Wirkungsmechanismus (MOA) des Medikaments (blau), Off-Target-Aktivitäten, die in literaturbasierten Ressourcen bekannt sind ( orange), unveröffentlichte Off-Target-Aktivitäten (gelb). Die Verteilungen werden als Violindiagramme dargestellt, wobei das erste und dritte Quartil durch Linien gekennzeichnet sind. b Kumulative Verteilung der physiologischen Aktivitäten (Zielaktivitäten mit Sicherheitsmarge <10) für 894 Arzneimittel, sortiert nach zunehmender Gesamtpromiskuität (% der Ergebnisse mit AC50 < 10 µM).

Gemäß der Free-Drug-Hypothese wird die biochemische Aktivität aus In-vitro-Assays physiologisch relevant, wenn sich die Sicherheitsmarge 1 nähert. Insgesamt überschreiten 28 % (122/429) der Zielmargen in unserer Datenbank 10 bzw. 12 % (51/429). ) 50 überschreiten. Um die Zielabhängigkeit der Sicherheitsmargen zu untersuchen, haben wir den Medianwert für Mechanismen (Ziel und Modus; Zusatzdaten 4) tabellarisch aufgeführt. Unter den durch zehn oder mehr Medikamente repräsentierten Mechanismen lag die mittlere Spanne zwischen 0,2 (SLC6A4 oder Serotonintransporter) und 5,9 (HTR2A-Antagonismus). Mehrere Mechanismen mit geringerer Repräsentation hatten mittlere Margen von mehr als 10, und bei 23/47 Mechanismen gab es 25 % oder mehr der Arzneimittel mit Margen von 10 oder mehr.

Wir haben alle Off-Target-Aktivitäten mit einer Spanne von 10 oder weniger als potenziell physiologisch gekennzeichnet, was zu 517 bekannten und 684 unveröffentlichten physiologischen Off-Target-Aktivitäten führte. Medikamente mit höherer Gesamtpromiskuität, definiert als der Prozentsatz der Testgruppen mit AC50 <10 µM, trugen einen erheblichen Teil der bekannten und unveröffentlichten physiologischen Off-Target-Aktivitäten bei (Abb. 2b). Beispielsweise hat das promiskuitive Antidepressivum Nefazodon (31/88 Tests mit AC50-Ergebnissen <10 µM oder 35 %) vier zielgerichtete und 23 physiologische Aktivitäten außerhalb des Ziels; Fünf Aktivitäten außerhalb des Ziels wurden in den von uns berücksichtigten Quellen nicht gemeldet. Es gibt Ausreißer vom Gesamttrend: Sunitinib weist eine Target-Promiskuität von 51 % auf, weist jedoch aufgrund seiner sehr niedrigen freien Cmax von 6,3 nM nur eine einzige physiologische Aktivität (on-target) auf; Das Antibiotikum Cefepim hat keine AC50-Ergebnisse <10 µM, dennoch können sechs Off-Target-Aktivitäten über diesem Schwellenwert aufgrund seiner hohen freien Cmax von 260 µM physiologisch relevant sein (ergänzende Abbildung 1).

Um unveröffentlichte Off-Target-Aktivitäten mit potenziellen Auswirkungen auf die Krankheit zu identifizieren, die nichts mit der On-Target-Aktivität zu tun haben, haben wir uns auf eine Untergruppe mit nicht überlappenden On- und Off-Target-Indikationen gemäß DrugCentral konzentriert (Supplementary Data 5). Zu den bemerkenswerten unveröffentlichten Aktivitäten gehörte die CNR1-Hemmung von Losartan (AC50 = 1,2 nM) und Glipizid (AC50 = 19 nM), die möglicherweise zu deren therapeutischer Wirkung bei der Behandlung von Bluthochdruck und metabolischem Syndrom beitragen (der CNR1-Antagonist Rimonabant wird bei der Behandlung von Fettleibigkeit eingesetzt18). ). Rotigotin, ein Dopaminagonist, der bei der Parkinson-Krankheit eingesetzt wird, erwies sich als ADRA1A (α1a)-Agonist (AC50 = 3,3 nM); Es wurde in einer Zeitschrift, die nicht von den in unserer Analyse verwendeten Quellen kuratiert wurde, als α2b-Agonist beschrieben19. Klinische Studien haben einen erhöhten systolischen Blutdruck bei behandelten Patienten gezeigt, was mit einem α1a-Agonismus vereinbar ist20,21. Es wurde festgestellt, dass Citalopram, ein selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), den Histamin-H2-Rezeptor (HRH2; AC50 = 350 nM) hemmt. Es wurde berichtet, dass Depressionen22 und die Einnahme von trizyklischen Antidepressiva die Inzidenz der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD) erhöhen, nicht jedoch SSRI-Antidepressiva23 (von denen Citalopram am häufigsten verschrieben wird24). Klinische Studien deuten auf direkte Auswirkungen (und nicht auf eine veränderte Schmerzwahrnehmung) auf die Funktion der Speiseröhre hin25. HRH2-Antagonisten (z. B. Ranitidin, Cimetidin) reduzieren die Magensäuresekretion und sind klinisch zur Behandlung von GERD-Symptomen zugelassen. Daher kann die HRH2-Hemmung durch Citalopram zu den beobachteten Auswirkungen auf das Verdauungssystem beitragen. Zolpidem, ein GABA-Agonist zur Behandlung von Schlaflosigkeit, hemmte CHRM1 (AC50 = 0,21 µM) und trug möglicherweise zu seiner beobachteten Wirkung auf Dystonie bei26.

Die Variabilität in der Zusammensetzung der Sicherheitspharmakologie-Assay-Panels lässt darauf schließen, dass viele Zusammenhänge zwischen Ziel und klinischer UAW nicht vollständig verstanden sind8. In der biomedizinischen Literatur berichtete Zusammenhänge sind in drei Übersichtsartikeln zusammengefasst5,9,27. Wir nutzten die SPD, um die Bedeutung von Zusammenhängen mit 60 Zielen zu bewerten, die jeweils als Risikofaktoren für 1 bis 34 UAW aufgeführt wurden, kodiert mit bevorzugten MedDRA-Begriffen. Um die Stärke solcher Assoziationen zu charakterisieren, korrelierten wir die in SPD-Tests gemessene Arzneimittelaktivität mit den klinischen UAWs gemäß SIDER16 und FAERS, wie in DrugCentral28 zusammengefasst. Die Arzneimittelaktivität wurde als (unbereinigte) AC50-Werte, (2) Verhältnis von AC50 zu Cmax, tot (d. h. Gesamtmarge) und (3) Verhältnis von AC50 zu Cmax, frei (freie Marge) und korreliert zu Cmax dargestellt. Vorhandensein oder Fehlen von UAW mithilfe des Kruskal-Wallis-Tests (KW) (ergänzende Abbildung 2). Da wir mehrere statistische Tests pro Ziel-ADR-Paar durchgeführt haben, wurden Assoziationen als signifikant (p ≤ 0,001), marginal (0,001

0,05) oder nicht getestet (Assoziationen mit weniger als 10 positiven bzw 50 negative Medikamente für die UAW). Wir haben auch einen minimalen ROC-AUC-Schwellenwert von ≥ 0,6 festgelegt, um positive von negativen Arzneimitteln für eine bestimmte UAW zu unterscheiden (Abb. 3a). Von den 719 getesteten Assoziationen waren 240 (33 %) signifikant und weitere 20 (3 %) marginal. Der Anteil variiert erheblich zwischen den Zielen (Abb. 3b). Ein großer Prozentsatz der Assoziationen wurde für adrenerge Rezeptoren (z. B. ADRA1A; 15/15), Muskarinrezeptoren (z. B. CHRM1; 30/34) und 5-HT-Rezeptoren (z. B. HTR1A; 20/20 – die Notation gibt die Zahl signifikant an) bestätigt + Rand/Anzahl getestet). Unsere Bewertung der Ziel-ADR-Beziehungen von Bowes et al.5, die einen Konsens über sicherheitspharmakologische Ziele mehrerer Pharmaunternehmen darstellt, ist in der Ergänzungstabelle 1 zusammengefasst, die vollständigen Ergebnisse in den Ergänzungsdaten 6. Ähnliche Ergebnisse wurden mit alternativen FAERS-Risiken erzielt oder Assay-Score-Schwellenwerte (Ergänzende Hinweise).

a Bewertung der Signifikanz durch Vergleich des p-Werts von Kruskal-Wallis (KW) mit der charakteristischen Fläche des Empfänger-Operators unter der Kurve (ROC AUC) für 884 Assoziationen unter Verwendung des Aktivitätsmaßes AC50 (blau), des freien Rands (orange) oder des Gesamtrands (grau). mit einem kleinsten p-Wert für jede Assoziation; Regionen, die als signifikant (p ≤ 0,001 und ROC AUC ≥ 0,6) oder marginal (p ≤ 0,05 und ROC AUC ≥ 0,6) gelten, sind in gestrichelten Linien angegeben; Eine kleine Anzahl von Assoziationen mit p ≤ 0,05 und ROC AUC < 0,5 bezeichnen Assoziationen, bei denen die Richtung entgegengesetzt zu der in der Literatur berichteten ist (Arzneimittel mit Aktivität haben eine geringere Wahrscheinlichkeit, die UAW zu zeigen). b Gesamtzahl der zielübergreifend gemeldeten UAW, unterschieden nach dem Grad der beobachteten statistischen Signifikanz.

Mehrere Ziele hatten keine statistisch signifikanten Assoziationen, obwohl in der Literatur viele potenzielle UAWs berichtet wurden. Das Fehlen einer Signifikanz kann auf Merkmale der Testdaten zurückzuführen sein (z. B. wenige Wirkstoffe, geringe statistische Aussagekraft), wenige Arzneimittel, die eine UAW verursachen, Tendenzen gegenüber bestimmten UAW-Typen usw. Zur weiteren Untersuchung wurden die Zusammenhänge als signifikant (p ≤ 0,001) gekennzeichnet und ROC AUC ≥ 0,6) oder nicht signifikant (alle anderen). Wir haben ein Lasso-bestraftes logistisches Regressionsmodell dieser Ergebnisse erstellt, das mehrere Eigenschaften verwendet, darunter Maße, die den Anteil der im Test aktiven Arzneimittel angeben, und die MedDRA-Systemorganklasse (SOC) der UAW. Eine kleine Anzahl von Variablen, darunter ein sinkendes 5. Perzentil der AC50-Werte, eine zunehmende Anzahl von Medikamenten mit AC50 <1 µM und UAW, die zu den SOCs „Erkrankungen des Nervensystems“ oder „Psychiatrische Erkrankungen“ gehören, erhöhten alle die Wahrscheinlichkeit einer Ziel-UAW-Assoziation signifikant sein (ergänzende Abbildung 3). Diese Ergebnisse sind intuitiv: Ziele mit vielen Arzneimitteln mit starken AC50-Werten (dem Perzentilmaß) oder submikromolaren Wirkstoffen und ZNS-bezogenen UAWs, die bei der Modulation promiskuitiver GPCRs5 beobachtet werden, weisen mit größerer Wahrscheinlichkeit signifikante UAWs auf.

Die Modellklassenzuordnungen („wahrscheinlich signifikant“ oder „wahrscheinlich nicht signifikant“) können angesichts der Merkmale der Testdaten und der ADR-Klasse als vorherige Wahrscheinlichkeit für die Validierung einer Ziel-ADR-Assoziation angesehen werden. Bei der Auswertung der Vorhersagen für 459 Literaturassoziationen mit p > 0,05 oder ROC AUC <0,6 wurden 414 (90 %) der wahrscheinlich nicht signifikanten Klasse zugeordnet. Hierbei handelt es sich um in der Literatur berichtete Assoziationen, bei denen das Modell angesichts des Datensatzes eine geringe Wahrscheinlichkeit für signifikant erkennt. Im Gegensatz dazu wurden 45 Assoziationen mit p > 0,05 vom Modell als wahrscheinlich signifikant identifiziert (dh die Merkmale des Datensatzes sollten die Validierung einer echten Assoziation ermöglichen). Dazu gehören sowohl schwerwiegende UAW (Herzinsuffizienz bei ADRA2B-, DRD1- und DRD2-Aktivierung) als auch Auswirkungen geringerer Schwere (Schlaf- oder Gedächtnisstörungen bei mehreren Zielen).

Es wurde vorgeschlagen, dass Sicherheitsmargen, entweder basierend auf freiem5 oder Gesamt-Cmax29, dem unbereinigten AC50 für die Vorhersage von UAW überlegen sind. Eine praktische Einschränkung besteht darin, dass die geschätzte menschliche Cmax bei der frühen Lead-Optimierung normalerweise nicht verfügbar ist. Der Anteil signifikanter Assoziationen war am höchsten, wenn AC50 als Aktivitätsmaß verwendet wurde, insbesondere wenn SIDER als Quelle für ADR-Anmerkungen verwendet wurde (ergänzende Abbildung 4). Dies blieb auch dann der Fall, wenn zur Auswahl signifikanter Assoziationen die ROC-AUC anstelle des p-Werts verwendet wurde, ein Maß, das weniger empfindlich auf die kleineren Stichprobengrößen für marginbasierte Aktivitätsmaße reagieren sollte. Selbst für Ziel-ADR-Paare, die sowohl für AC50 als auch für den freien Rand signifikant sind, ist die Assoziationsstärke bei AC50-basierten Aktivitätsmessungen im Allgemeinen höher (ergänzende Abbildung 5).

Die 743 aus der Literatur abgeleiteten Assoziationen zwischen Zielen und UAW stellen einen kleinen Teil aller möglichen derartigen Assoziationen dar. Wir haben systematisch alle möglichen Ziel- und klinischen ADR-Anmerkungen von SIDER und FAERS ausgewertet. Um die Fähigkeit zur Erkennung von Assoziationen für weniger häufige UAW zu erhöhen, haben wir auch einen Assay im Vergleich zu MedDRA-High-Terms (HT) und Gruppentermen (HG) modelliert, die verwandte UAWs mit bevorzugten Termen (PT) kombinieren. Insgesamt untersuchten wir 562.744 Beziehungen für jeden der 124 Tests und 2.647 MedDRA-Begriffe mit ausreichender Darstellung in SPD, wobei wir drei Aktivitätsmaße für jedes Paar verwendeten (AC50-Werte in µM, Gesamtmarge, freie Marge). Insgesamt erfüllten Assay vs. MedDRA-Paare von 1992 die statistischen Kriterien von ROC AUC ≥ 0,7 und KW p-Wert < 1e-06 bei einem oder mehreren Aktivitätsmaßen (Supplementary Data 7). Dazu gehörten 671 Assoziationen mit HT- oder HG-Begriffen, von denen 560 einen oder mehrere signifikante untergeordnete Begriffe hatten. Um die Redundanz zu begrenzen, konzentrierten wir die weitere Analyse auf 1321 PT- und 111 HT/HG-basierte Assoziationen ohne einen prädiktiveren untergeordneten Begriff.

Nur 25 % der 1432 Assoziationen zwischen Assay und ADR überschnitten sich mit den in den Literaturrecherchen berichteten, was darauf hindeutet, dass einige einer Untersuchung wert sein könnten (Abb. 4a). Entsprechend unseren Erkenntnissen zu Literaturassoziationen war ein großer Anteil nur bei AC50 signifikant, im Vergleich zu marginbasierten Aktivitätsmessungen (Abb. 4b). Wir stellten jedoch fest, dass der Anteil, der durch ein margenbasiertes Maß unterstützt wurde, mit dem Anteil der Wirkstoffe zunahm, die zielgerichtet waren, was darauf hindeutet, dass margenbasierte Assoziationen wahrscheinlicher plausibel waren (Abb. 4c).

eine Anzahl von Assay-vs.-ADR-Paaren mit einem KW-p-Wert ≤1e-06 und einer ROC-AUC ≥0,7 in entweder SIDER oder FAERS, nach MedDRA-Typ (PT-bevorzugter Begriff, HT-hoher Begriff, HG-Gruppenbegriff), unterschieden durch ihre Anwesenheit oder Abwesenheit unter den in der Literatur berichteten Assoziationen. b Anteil der Assoziationen, die anhand der drei betrachteten Aktivitätsmaße als signifikant angesehen werden; Assoziationen, die allein durch den freien Spielraum oder sowohl durch den freien Spielraum als auch durch den gesamten Spielraum signifikant sind, werden als „freier Spielraum“ bezeichnet; Assoziationen, die nur über einen Gesamtspielraum von Bedeutung sind, werden als „Gesamtspielraum (nicht frei)“ bezeichnet. c Verteilung der Assoziationen nach Aktivitätsmaß vs. Anteil der im Assay aktiven Arzneimittel, die zielgerichtet sind (dh Aktivität an den bekannten Zielen der Arzneimittel). d Identifizierung nicht redundanter Tests im Zusammenhang mit „extrapyramidaler Störung“. Das linke Feld zeigt die univariate ROC-AUC für jeden Assay und zeigt kumulativ in gestapelter Form signifikante Assoziationen für AC50 (blau), freien Rand (gelb) und Gesamtrand (cyan). Das rechte Feld gibt den Koeffizienten im bestraften logistischen Regressionsmodell an, d. h. nur drei Assay-AC50-Koeffizienten haben Werte ungleich Null und werden daher als nicht redundant zur Erklärung des ADR-Risikos angesehen. e Vergleich von Assays mit Koeffizienten ungleich Null vs. Null-Koeffizienten im Logistikmodell anhand des Anteils signifikanter Aktivitätsmaße. f Verteilung von 631 nicht-redundanten Tests vs. ADR-Paaren nach Ziel, unterschieden nach ihrer Anwesenheit oder Abwesenheit in den Literaturassoziationen.

Medikamente modulieren häufig Off-Targets mit hoher Sequenzähnlichkeit (und damit ähnlichen Bindungstaschen) gegenüber dem beabsichtigten Target. Statistisch signifikante Off-Target- und ADR-Beziehungen aus der univariaten Analyse können durch die entsprechende On-Target-Beziehung verfälscht werden. Beispielsweise spiegelt sich der signifikanteste Zusammenhang zwischen der Bindung des Glukokortikoidrezeptors (NR3C1) und „Nebennierenrindenüberfunktionen“ (MedDRA 10001341; p-Wert = 2e-42, ROC AUC = 0,87) in einer ähnlichen Beziehung für den Progesteronrezeptor (PGR)-Agonismus wider (p-Wert = 1e-17; ROC AUC = 0,87). Von den 12 Arzneimitteln, die laut SIDER diese UAW verursachen und in beiden Tests getestet wurden, modulieren acht Arzneimittel sowohl NR3C1 als auch PGR mit AC50 <10 µM; Sieben Medikamente sind Glukokortikoid-Antagonisten und ein Medikament ist ein PGR-Agonist. Es ist schwierig, Selektivität zu erreichen30, und ob eines oder beide Ziele zum Auftreten dieser ADR beitragen, kann nicht durch eine univariate statistische Analyse bestimmt werden.

Um überlappende und orthogonale Assay-Beiträge zum klinischen ADR-Risiko zu unterscheiden, führten wir eine multivariate logistische Regression durch, um die Wahrscheinlichkeit der Beobachtung einer bestimmten ADR mithilfe der oben identifizierten Teilmenge signifikanter Assays zu modellieren. Da unveröffentlichte Assays mit hoher Signifikanz und bekannte Assays mit niedriger Signifikanz die gleiche Variation des ADR-Risikos erklären könnten, haben wir Assays für Literaturziele einbezogen, die den Schwellenwert für die untere Signifikanz p ≤ 0,001 erreichten (d. h. signifikant gemäß Supplementary Data 6, aber nicht den kombinierten Wert erreichten). p ≤ 1e-06 und ROC AUC ≥ 0,7 zur Aufnahme in die ergänzenden Daten 7). Der Analyse-Workflow, der die Lasso-Strafe verwendet, versucht, die kleinste Anzahl von Variablen (Assays) auszuwählen, was zu einem Modell mit Vorhersagegenauigkeit innerhalb eines Standardfehlers des besten Modells (mit einer beliebigen Anzahl von Variablen) führt. Dementsprechend dürften die im Sparse-Modell beibehaltenen Assays unterschiedliche Beiträge darstellen. Die Auswahl der in den spärlichen Modellen beibehaltenen Assays war bei zufälliger Neuabtastung der Daten stabil (Ergänzende Anmerkungen).

Zur Veranschaulichung wurden zwei Datensätze modelliert, um nicht redundante Tests zur Vorhersage von „Nebennierenrindenüberfunktionen“ zu identifizieren: einer von SIDER, bestehend aus 487 Arzneimitteln, die als positiv (18) vs. negativ (469) für die UAW gekennzeichnet sind, und ein zweiter von FAERS, bestehend aus 605 Medikamente (17 positive vs. 588 negative). Diese Datensätze sind aufgrund von Unterschieden bei SIDER und FAERS nicht identisch, da in beiden Datensätzen 11 gemeinsame positive Medikamente enthalten sind. Als Prädiktoren wurden Messungen von AC50, Gesamtmarge und freier Marge für NR3C1 und PGR verwendet (3 × 2 Variablen). Das optimale (sparse) Modell für jeden Datensatz wurde auf eine einzige Variable reduziert, nämlich NR3C1 AC50. Dies legt nahe, dass die gesamten und freien NR3C1-Margen und die PGR-Endpunkte die gleiche Variation des ADR-Risikos erklären wie NR3C1 AC50. Anders ausgedrückt: Es gibt keine Hinweise auf einen Nutzen, der über den NR3C1 AC50 hinausgeht, um diese ADR vorherzusagen. Für SIDER-Anmerkungen zur „extrapyramidalen Störung“ (MedDRA 10015832) reduzierte dieser Ansatz die Anzahl der prädiktiven Assay- und Aktivitätsmesspaare von 28 auf 3, nämlich SLC6A4-, HRH1- und DRD3-bindende AC50-Werte (Abb. 4d); Den Literaturrecherchen zufolge wird DRD3 nicht als Risikofaktor für diese UAW angegeben. Insgesamt eliminierte dieser Ansatz 801-Assay-gegen-ADR-Paare, die durch eine univariate Analyse als signifikant identifiziert wurden, aber im Vergleich zu anderen beibehaltenen (aussagekräftigeren) Assays redundant waren. Der Vergleich beibehaltener und eliminierter Assays zeigt eine Anreicherung hin zu marginbasierten Maßnahmen (Abb. 4e).

Zusammenfassend identifizierten wir 189 ADRs mit einem einzigen prädiktiven Assay (p-Wert ≤ 1e-06 und ROC AUC ≥ 0,7; keine multivariate Modellierung) und weitere 442 ADR vs. Assay-Paare mit univariater Signifikanz und Retention in den spärlichen Modellen. Der Glukokortikoidrezeptor (NR3C1), der Histamin-H1-Rezeptor (HRH1), der Serotonintransporter (SLC6A4), der Dopamin-D3-Rezeptor (DRD3), der adrenerge Alpha-1A-Rezeptor (ADRA1A) und der Dopamin-D1-Rezeptor (DRD1) machten den größten Anteil der UAW aus (Abb . 4f).

Der oben beschriebene analytische Arbeitsablauf bewertete systematisch alle möglichen Assay-(Ziel-) vs. ADR-Beziehungen und identifizierte 631 Assoziationen, die strenge statistische Kriterien erfüllten (p-Wert ≤ 1e-06 und ROC AUC ≥ 0,7) und nicht redundant mit bekannten Risikofaktoren waren (d. h. über die Sparse-Modellierung beibehalten). Als Bestätigung dieses Ansatzes stammten 149 Assoziationen (24 %) aus den oben beschriebenen Literaturrecherchen. Dies deutet darauf hin, dass eine Teilmenge der verbleibenden 482 Assoziationen klinisch relevante, unveröffentlichte Ziel- vs. UAW-Risikofaktoren darstellen könnte.

Unter diesen war der Glukokortikoidrezeptor (NR3C1) für viele Assoziationen verantwortlich. Auch wenn diese nicht alle in den Literaturübersichten aufgeführt sind, ist die Immunsuppression, die aus der Aktivität an NR3C1 resultiert, allgemein anerkannt31 und die meisten dieser Wechselwirkungen sind zielgerichtet. Die mit dem Serotonintransporter (SLC6A4) verbundene Aktivität zeigt ebenfalls eine Reihe von Nebenwirkungen, die mit der Indikation Stimmungsstörungen verbunden sind, die mit SSRI-Medikamenten behandelt werden32.

Wir durchsuchten die Literatur nach Zusammenhängen, bei denen 20 % oder mehr der Wirkstoffe außerhalb des Ziels lagen, und das erschien uns plausibel (Tabelle 1). Beispielsweise war die ADRA2C-Hemmung bei FAERS bei AC50- und Margin-Messungen mit akustischen Halluzinationen und Paranoia verbunden. Ein Maus-Knockout-Modell zeigte einen erhöhten Schreckreflex und eine erhöhte Aggression33. Differenzielle Genexpression34 und genetische Veränderungen35 in ADRA2C deuten ebenfalls auf eine Rolle bei Schizophrenie hin. Die DRD2- und DRD3-Bindung war in SIDER mit Brust- und menstruationsbedingten UAW assoziiert36,37,38. PGR-Agonismus war bei SIDER mit Hyperpigmentierungsstörungen verbunden, wobei Medikamente sowohl zielgerichtet (Medroxyprogesteron und Progesteron) als auch zielfern (NR3C1-Modulatoren) wirkten. Ein aktueller Bericht beschreibt die Wirkung von Asoprisnil, einem selektiven PGR-Modulator, auf Melanozyten39.

Eine größere Herausforderung stellt die Interpretation motorischer Dysfunktions-ADRs im Zusammenhang mit der Modulation von DRD3 und adrenergen Rezeptoren dar, da überwiegend Hinweise auf DRD1 und DRD2 vorliegen (Abb. 4d). Auch wenn bei der spärlichen Modellbildung DRD3 gegenüber DRD2 ausgewählt wurde, könnten beide Ziele die gleiche Variation im ADR-Risiko erklären. DRD3-Genpolymorphismen wurden mit Spätdyskinesien (TD) in Verbindung gebracht40,41,42 und DRD3-Knockout-Tiere zeigten eine leicht veränderte Bewegungsaktivität und eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber DRD1/DRD2-Agonisten43. ADRs im Zusammenhang mit motorischen Funktionsstörungen sind in der FDA-Kennzeichnung für Cariprazin aufgeführt, einem atypischen Antipsychotikum, das selektiv für den D3-Rezeptor ist44. Daher kann DRD3 zum UAW-Profil dopaminerger Arzneimittel beitragen, das in der Literatur üblicherweise DRD2 zugeschrieben wird. Obwohl TD stark mit Anomalien des dopaminergen Systems zusammenhängt, gibt es aus klinischen Fallstudien einige Hinweise darauf, dass die Bindung des 3H-Dihydroergocryptin (3H-DHE)-alpha2-adrenergen Rezeptors und Noradrenalin (NE) im Liquor cerebrospinalis positiv mit dem Schweregrad von TD korreliert45 ,46. Es bleibt schwierig, medikamenteninduzierte TD mit der Interaktion von Antipsychotika mit adrenergen Rezeptoren in Verbindung zu bringen, da die meisten von ihnen eine hohe pharmakologische Promiskuität mit ausgeprägten Wirkungen auf Dopamin-, Histamin- und Serotoninrezeptoren aufweisen, die auch mit Nebenwirkungen von Bewegungsstörungen verbunden sind. Es ist jedoch plausibel, dass kombinierte Wirkungen an diesen Rezeptoren auch die adrenerge Komponente umfassen.

Viele Arzneimittel- und Testergebnisse des SPD sind in den von uns befragten pharmakologischen Ressourcen nicht beschrieben. Um festzustellen, ob diese unveröffentlichten Aktivitäten bekannte UAWs von vermarkteten Arzneimitteln erklären, haben wir 325 Arzneimittel-Ziel-ADR-Tripel für Ziel-ADR-Beziehungen tabellarisch aufgeführt, die in der Literatur angegeben und in unserer Analyse statistisch signifikant sind (Abb. 5 und ergänzende Daten 8, 9). Die häufigste Klasse neu erklärter UAW waren Auswirkungen auf das Herz und die Atemwege. Dazu gehören 16 Medikamente, die bei OPRK1 aktiv sind und einen Zusammenhang mit „Herz-Atemstillstand“ haben, mit AC50-Werten im Bereich von 0,35 bis 4 µM. Eine Vielzahl von UAW im Zusammenhang mit Bewegungsstörungen (z. B. extrapyramidale Störung, Parkinsonismus und Dyskinesie) wurden mit mehreren Zielen in Verbindung gebracht, darunter OPRK1 (9 Arzneimittel), CHRM2 (8 Arzneimittel) und ADRA1A (5 Arzneimittel). Wir haben ausgewählte Beispiele genauer untersucht (Tabelle 2).

Eine Reihe von Arzneimittel- vs. UAW-Assoziationen mit unveröffentlichter Off-Target-Aktivität des Ziels. b Konzentration vs. Aktivität für ausgewählte Arzneimittel und Tests.

Akkommodationsstörungen sind eine der häufigsten UAW im Zusammenhang mit Muskarinrezeptor-Antagonisten47. Wir haben mehrere Medikamente gefunden, von denen kein Zusammenhang mit Muskarinrezeptoren bekannt ist, die jedoch eine Akkommodationsstörung verursachen. Zolpidem ist ein GABA-A-Rezeptor-Agonist, dessen Kennzeichnung keine Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Muskarinrezeptor aufweist48. FAERS-Daten deuten jedoch darauf hin, dass es mit einer Akkommodationsstörung zusammenhängt, die eindeutig mit dem Antagonismus des Muskarinrezeptors, nicht jedoch mit GABA, zusammenhängt. Als wir Zolpidem auf seine Wirkung an einer Vielzahl von Zielen testeten, stellten wir fest, dass es neben der Bindung an den GABA-A-Rezeptor (AC50 = 46 nM) auch mit hoher Wirksamkeit an den M1-Muskarinrezeptor bindet (AC50 = 210 nM). . Eletriptan ist ein hochselektiver HTR1A-Rezeptoragonist zur Behandlung von Migräne49. Unseres Wissens gibt es keine Hinweise auf eine pharmakodynamisch relevante muskarinerge Wirkung, die die vorhergesagte Akkommodationsstörung im Zusammenhang mit dem M2-Muskarinrezeptor erklären könnte.

Citalopram ist ein SSRI-Antidepressivum zur Behandlung von Angststörungen und anderen psychiatrischen Erkrankungen50. Während die Katecholaminaufnahme mit SSRIs umfassend untersucht wurde51, gibt es im Gegensatz zu anderen Antidepressiva52 wenig Wissen über ihre Interaktion mit monoaminergen und anderen ZNS-Rezeptoren.52 Wir fanden mehrere UAW, die mit dopaminerger Wirkung in Zusammenhang stehen könnten: Bewegungs- oder extrapyramidale Störungen, psychotrope Störungen und endokrine Nebenwirkungen (Supplementary Data 8). Unsere Ergebnisse deuten auf eine mäßige Aktivität bei D1 und D3 (AC50 = 4 bzw. 5 µM), nicht jedoch bei D2-Rezeptoren (AC50 > 10 µM) hin. Es wurde berichtet, dass der Hauptmetabolit von Citalopram, Desmethyl-Citalopram, eine ähnliche Bindungsaktivität am D3-Rezeptor aufweist53.

Es gibt veröffentlichte Beweise dafür, dass SSRIs, einschließlich Citalopram, selten mit TD assoziiert sind. Die vorliegende Hypothese besagt, dass dies mit einer indirekten antidopaminergen Wirkung zusammenhängt, die durch erhöhte Serotoninspiegel hervorgerufen wird54,55. Es gibt jedoch indirekte Belege für die Wechselwirkung von Citalopram mit dem dopaminergen System. Citalopram induziert die Hochregulierung der Dopamin-D1-, D2- und D3-Rezeptor-mRNA-Spiegel im Nucleus accumbens der Ratte56, was ein wesentlicher Bestandteil des belohnenden und primär motivierenden ZNS-Netzwerks ist. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass durch Citalopram induzierte Veränderungen in der Verfügbarkeit von Neurotransmittern an Synapsen stark genug sind, um sofortige und langanhaltende adaptive Veränderungen im neuronalen Netzwerk hervorzurufen. Der stärkste Effekt wurde jedoch beim D2-Rezeptor57 beobachtet. Dieser Befund lässt auch die Möglichkeit aufkommen, dass es aufgrund der Behandlung mit Citalopram zu einer Homo- und/oder Heterodimerisierung58 der Dopaminrezeptoren kommen könnte, die möglicherweise zu einer D2-Hochregulierung führt59, was darauf hindeutet, dass Antidepressiva adaptive Veränderungen im Gehirn auslösen können.

Aufgrund der Auseinandersetzung mit dem dopaminergen System ist es nicht überraschend, dass Citalopram auch psychotrope UAW aufweist, die denen atypischer Antipsychotika ähneln. Diese Klasse von UAW lässt sich jedoch nur schwer von Symptomen unterscheiden, die mit der behandelten Krankheit einhergehen12. Außerdem wird die Serumkonzentration von Citalopram durch die gleichzeitige Behandlung mit Neuroleptika, Benzodiazepinen und trizyklischen Antidepressiva sowie durch das Alter der Patienten beeinflusst60. Diese Erkrankungen haben zwei wichtige Auswirkungen auf die UAW-Assoziation von Citalopram, nämlich dass die gleichzeitige Behandlung Nebenwirkungen verursachen könnte und die erhöhte Konzentration von Citalopram seine schwachen Wirkungen an den Serotonin- und Dopaminrezeptoren ins Spiel bringen könnte. Daher ist eine sorgfältige Analyse erforderlich, um häufige UAW von Psychopharmaka mit Citalopram in Verbindung zu bringen.

Schließlich sind wir auf Informationen über hormonelle Veränderungen gestoßen, nämlich Hyperprolaktinämie, eine endokrine Störung, die mit Risperidon, einem atypischen Antipsychotikum, in Zusammenhang steht61. Es manifestiert sich in Galaktorrhoe und Gynäkomastie, besonders ausgeprägt bei Jungen, die wegen Reizbarkeit im Zusammenhang mit Autismus behandelt werden62. In einer früheren Studie haben wir eine große Anzahl von Hyperprolaktinämie-/Gynäkomastie-Meldungen bei FAERS mit der starken Bindung von Risperidon an Serotonin- und Dopaminrezeptoren in Verbindung gebracht, Transporter mit einem engen Sicherheitsfenster12. Allerdings werden endokrine UAW selten mit Antidepressiva (SSRIs) und Monoaminoxidasehemmern (MAO-I) in Verbindung gebracht63. Die hier erwähnte HRH2-Aktivität könnte daher zur in SIDER berichteten UAW bei Hyperprolaktinämie beitragen.

In-vitro-Sicherheitspharmakologietests sind ein wichtiges Instrument zur Lead-Optimierung und Risikobewertung vor Humanstudien. Mit dem Ziel, Ergebnisse für neue Chemikalien im Kontext zu interpretieren, haben wir über einen Zeitraum von mehreren Jahren die Secondary Pharmacology Database (SPD) erstellt, um etwa 2000 Arzneimittel zu charakterisieren. In dieser Arbeit präsentieren wir eine umfassende Analyse der Beziehungen zwischen Bioaktivität und ADR unter Verwendung einheitlicher und standardisierter Testprotokolle. Viele dieser Tests werden von kommerziellen Anbietern angeboten und ermöglichen die Anwendung des SPD zur Untersuchung der Sicherheitseigenschaften neu synthetisierter Verbindungen.

Durch den Vergleich der Ergebnisse aus unserer Datenbank mit frei verfügbaren (ChEMBL, DrugCentral) und Abonnementressourcen haben wir festgestellt, dass ca. 95 % der Testergebnisse betrafen nur das SPD. Dieser Anteil war bei den inaktiven Ergebnissen am höchsten, blieb aber bei ca. 36 % für Ergebnisse mit AC50 < 1 µM. Wenn Aktivitätsergebnisse in SPD auch in den öffentlichen Ressourcen aus der Literaturkuratierung beschrieben wurden, waren die in der Literatur angegebenen AC50-Werte tendenziell kleiner (dh wirksamer). Diese Beobachtungen stimmen mit der Tendenz zur Veröffentlichung aktiver Ergebnisse überein.

Die Verfügbarkeit inaktiver Ergebnisse (typischerweise AC50 ≥ 30 µM) für viele Arzneimittel-Ziel-Paare ermöglichte es uns, den Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein oder Fehlen von Arzneimittel-UAW und dem Vorhandensein oder Fehlen von Aktivität bei einem bestimmten Ziel zu testen. Bei der Auswertung der statistischen Signifikanz der in der Literatur berichteten Ziel-gegen-UAW-Beziehungen fanden wir bei 64 % keine Unterstützung. Dies variierte erheblich je nach Ziel, was darauf hindeutet, dass kleinere Testgruppen, die auf sorgfältig ausgewählten Zielen basieren, in früheren Phasen der Lead-Optimierung verwendet werden könnten. Unsere Modellierung ergab, dass viele Assoziationen, denen die Unterstützung fehlt, Einschränkungen im Datensatz widerspiegeln (z. B. zu wenige wirksame Medikamente für das Ziel). Allerdings werden 128 vom Modell als unwahrscheinlich gekennzeichnete Assoziationen durch unsere Daten stark unterstützt (p < 0,001). Dies deutet darauf hin, dass viele der nicht unterstützten Literaturassoziationen möglicherweise einen bescheidenen Vorhersagenutzen haben (geringe Effektgröße), selbst wenn sie in größeren Datensätzen untermauert werden. Entgegen unseren Erwartungen stellten wir fest, dass mehr Beziehungen durch unbereinigte AC50-Werte im Vergleich zu den vom Menschen abgeleiteten Cmax-Sicherheitsmargen gestützt werden. Aus praktischer Sicht erleichtert dies die Risikobewertung zu Beginn der Lead-Optimierung, wenn menschliche Cmax-Schätzungen möglicherweise nicht verfügbar sind.

Wir haben Ziel-gegen-ADR-Paare mithilfe unserer Datenbank systematisch analysiert und unveröffentlichte Zusammenhänge identifiziert. Statistische Analysen, die Ziele mit UAW verknüpfen, werden durch die Polypharmakologie stark verwechselt, wobei das UAW-Risiko möglicherweise auf Zielaktivität zurückzuführen ist, die mit den kausalen Risikotreibern korreliert. Frühere Untersuchungen unter Verwendung öffentlich verfügbarer Testdaten führten entweder nicht zu einer Kontrolle15 oder gruppierten ähnliche Zusammenhänge, um mutmaßliche Treiber zu identifizieren10. Wir haben versucht, bekannte Assoziationen zu kontrollieren, indem wir eine bestrafte multivariate Auswahl unter Verwendung aller individuell signifikanten Tests durchgeführt haben, einschließlich der in der Literatur berichteten Assoziationen mit geringerer Signifikanz. Durch diesen Ansatz wurden ca. 800 Assoziationen, was die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass die beibehaltenen Assoziationen kausal sind.

Die in dieser Arbeit verwendeten Methoden zur Annotation von Arzneimitteln mit UAW weisen Einschränkungen auf. Die fachmännische Kommentierung strukturierter Produktetiketten ist auf kleine Medikamentengruppen64 beschränkt und hat Einschränkungen bei der Verarbeitung natürlicher Sprache (SIDER) oder bei Spontanberichten nach der Markteinführung als Näherungswerte aufgezeigt. Schweregrad und Häufigkeit sind in SIDER nicht allgemein verfügbar und spiegeln sich daher nicht in den hier beschriebenen Assoziationen wider. Das Ableiten von UAW aus FAERS birgt mehrere Fallstricke, darunter verzerrte Meldungen und Verfälschungen aufgrund der Arzneimittelindikation12. Es wurden verschiedene statistische Ansätze vorgeschlagen, um Trends aus FAERS-Daten zu extrahieren65,66,67, und es besteht nach wie vor kein Konsens über den effektivsten Ansatz. Unsere Arbeit nutzte den Likelihood-Ratio-Test68, wie er in DrugCentral implementiert ist; Andere Ansätze können zu anderen Ergebnissen führen.

Da viele medikamentöse Proteine ​​nicht in unseren Panels enthalten waren, würde das Fehlen der kausalen Proteine ​​nicht dazu führen, dass nicht-kausale Proteine ​​abgewählt werden. Beispielsweise sind 12 Assoziationen mit der Proteinkinase KDR in Supplementary Data 7 als unveröffentlicht aufgeführt. Dazu gehören „Stomatitis“, „Magen-Darm-Perforation“ und „Progression bösartiger Neoplasien“. Bei diesen Zusammenhängen kann es sich um allgemeine Kinase-vermittelte UAW handeln, wobei letztere die Verwechslung von UAW aufgrund einer medikamentösen Behandlung mit Symptomen im Zusammenhang mit der behandelten Krankheit veranschaulichen.

Ein anschauliches Beispiel betrifft Zusammenhänge zwischen Zielen und „Verlängerung der QT-Zeit im Elektrokardiogramm“. Die logistische Regression wurde auf mehrere Tests angewendet, die entweder in den Literaturrecherchen als Risikofaktoren für langes QT beschrieben werden (ADRB2, HRH1, KCNH2 und SLC6A2) oder durch univariate Analysen identifiziert wurden (ADRA1A, DRD2, DRD4, HRH2 und HTR2B). . Unter den in der Literatur berichteten Zusammenhängen gilt die Aktivität am hERG-Kanal (KCNH2) als primärer Risikofaktor. Der bestrafte Modellierungsansatz behielt ADRA1A, DRD2, HRH1 und hERG als nicht-redundante Variablen bei. Die Rolle aller außer hERG ist umstritten. Mehrere Arzneimittel ohne Aktivität bei hERG (d. h. AC50 > 10 µM) sind in SIDER oder FAERS mit langem QT gekennzeichnet und unterstützen diese Assoziationen (d. h. AC50 < 1 uM): ADRA1A (Alfuzosin, Clonidin, Mianserin, Olanzapin, Quetiapin), DRD2 (Amisulprid, Olanzapin, Quetiapin) und/oder HRH1-Bindung (Cetirizin, Mianserin, Mirtazapin, Olanzapin, Quetiapin und Valproinsäure).

Es gibt überwältigende Hinweise auf Herzrhythmusstörungen, die durch H1-Histaminrezeptorantagonisten verursacht werden. Während eine breite Palette von Antihistaminika allein oder in Kombination mit anderen Medikamenten eine QT-Verlängerung verursachen kann, zeichnet sich ein gemeinsamer Nenner ab, der diese Klasse von Medikamenten zu einer weit verbreiteten Ursache für Herzrhythmusstörungen macht. Dabei handelt es sich um die Hemmung des hERG-Kanals, die in den letzten zwei Jahrzehnten ausführlich untersucht wurde69. Alle H1-Antihistaminika und/oder ihre Metaboliten haben – bis auf wenige Ausnahmen – eine direkte hERG-Wirkung in unterschiedlicher Wirkstärke. Ihre Wirkung könnte durch eine hohe Exposition aufgrund der gleichzeitigen Verabreichung von Arzneimitteln, die den Metabolismus der Antihistaminika beeinträchtigen, verstärkt werden. Alternativ könnte eine Kombinationstherapie mit anderen hERG-hemmenden Arzneimitteln deren Wirkung verstärken. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Vorsicht geboten ist, wenn bei einer Medikamentenklasse, die auf dasselbe therapeutische Ziel abzielt, allgegenwärtige Off-Target-Wirkungen auftreten.

Während dieser Arbeit haben wir alle Aktivitäten in SPD, die nicht in ChEMBL, DrugCentral oder den Abonnementressourcen mit kuratierten pharmakologischen Aktivitätsergebnissen enthalten, als unveröffentlichte Off-Target-Aktivitäten gekennzeichnet. Kurationsbasierte Ressourcen haben eine begrenzte Zeitschriftenabdeckung und Ergebnisse, die wir als unveröffentlicht bezeichnen, können manchmal mit manuellen Suchvorgängen gefunden werden (z. B. PubMed, Google Scholar). Beispielsweise sind Lurasidon und Vandetanib mit der UAW „Torsade de pointes“ versehen und es wurde festgestellt, dass sie hERG-AC50-Werte von 0,53 bzw. 0,35 µM aufweisen. Über diese Aktivitäten wird in den von uns berücksichtigten Quellen nicht berichtet, wohl aber in der Literatur70,71. Voraussetzung für praxistaugliche groß angelegte Analysen pharmakologischer Wirkungsergebnisse ist die Aufnahme in gängige Datenbanken. Daher sind die Aktivitätsergebnisse von SPD eine bedeutende Ergänzung zu den vorhandenen Ressourcen, die die Bioaktivität von Arzneimitteln zusammenfassen.

Klinische Daten zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen beim Menschen wurden aus öffentlich zugänglichen Quellen bezogen, die Ergebnisse nur in aggregierter Form enthalten. Diese Ressourcen stellen keine individuell identifizierbaren Gesundheitsinformationen gemäß dem Health Insurance Portability and Accountability Act von 1996 (HIPAA) bereit. Daher war für die Nutzung dieser Ressourcen keine Genehmigung des institutionellen Prüfungsausschusses erforderlich.

Die Verbindungen wurden aus der Verbindungsbibliothek des Novartis Institutes of Biomedical Research (NIBR) bezogen und in einer Reihe biochemischer und zellbasierter In-vitro-Assays bei Eurofins und/oder NIBR im Konzentrations-Reaktions-Verhältnis (acht Konzentrationen, halblogarithmische Verdünnungen beginnend bei 10) getestet oder 30 µM). Die Assay-Formate reichten von der Radioligandenbindung über isolierte Proteine ​​bis hin zu zellulären Assays. Normalisierte Konzentrations-Reaktions-Kurven wurden mithilfe einer logistischen Gleichung mit vier Parametern angepasst, die mit einer intern entwickelten Software (Helios) durchgeführt wurde. Die verwendete Gleichung gilt für eine einseitige sigmoidale Dosis-Wirkungs-Kurve: Y = A + ((BA)/(1 + ((X/C)^D))), wobei A = min, B = max, C = IC50 , D = Steigung. Standardmäßig ist min auf 0 festgelegt, während max nicht festgelegt ist.

Wenn Arzneimittel bei der höchsten getesteten Konzentration keine signifikante biologische Aktivität aufwiesen, wurde der AC50 mit dem Qualifikationsmerkmal > angegeben; Beispielsweise wird ein AC50 mit dem Qualifikationsmerkmal > und dem AC50-Wert 30 gemeldet, wenn eine Verbindung bei Konzentrationen bis zu 30 µM keine signifikante Aktivität aufweist. Wenn die Kurvenanpassung einen AC50-Wert ergibt, der unter der höchsten getesteten Konzentration liegt, wird die Aktivität mit dem Qualifikationsmerkmal = angegeben.

Bei den SPD-Tests wurden mehrere chemische Substanzen getestet. Zu den verschiedenen Substanzen gehören unterschiedliche Chargen, die von Chemikalienlieferanten stammen oder intern aus einem bestimmten Arzneimittel synthetisiert werden, verschiedene Salzformen und/oder Metaboliten des Ausgangsarzneimittels. Zur Vorbereitung des mit dieser Studie veröffentlichten Datensatzes wurden die SMILES-Darstellungen von Substanzen entsalzt und mithilfe der MolToInchi-Funktion von RDKit in InChI-Schlüssel umgewandelt (https://rdkit.org/; abgerufen am 22.09.2021; RDKit-Version 2021_03_5).

Die DrugCentral PostgreSQL-Datenbank vom 18.09.2020 wurde heruntergeladen (https://drugcentral.org/download; abgerufen am 22.09.2021). Der InChI-Schlüssel besteht aus drei durch Bindestriche getrennten Teilen mit jeweils 14, 10 und 1 Zeichen Länge. Diese entsprechen den Konnektivitätsinformationen (oder Diagramm; 14 Zeichen), den verbleibenden Schichten (10 Zeichen) und dem Protonierungszustand (1 Zeichen). Für jede NIBR-Struktur wurden Übereinstimmungen mit DrugCentral auf mehreren Ebenen abnehmender Stringenz versucht: (1) perfekte Übereinstimmungen: Der auf dem DrugCentral SMILES erhaltene InChI-Schlüssel stimmt mit dem Schlüssel aus einem NIBR SMILES überein, (2) Übereinstimmung ohne den Protonierungsteil des Schlüssels , (3) einen Abgleich nur mit dem Diagrammteil des Schlüssels durchführen, aber eine Namens- oder Synonymübereinstimmung erfordern, und schließlich (4) versuchen, einen Abgleich anhand des Namens oder Synonyms durchzuführen und die Strukturen zu überprüfen. Übereinstimmungen der Stufe 4 kommen häufig bei komplexen Arzneimitteln wie Naturprodukten vor, bei denen es bei der Registrierung von Stoffen zu Zeichnungsfehlern kam. Übereinstimmungen mit Namen und/oder Synonymen vergleichen diejenigen von DrugCentral mit Namen, die im Rahmen der NIBR-Stoffregistrierung zugewiesen wurden. Beachten Sie, dass DrugCentral manchmal sowohl Ausgangsarzneimittel als auch Metaboliten einbezieht, die beide im Matching-Prozess verwendet wurden.

Substanzen mit demselben InChI-Schlüssel, die in mehreren Testläufen getestet wurden, wurden in einem einzigen numerischen AC50 für ein bestimmtes InChI-Testpaar zusammengefasst. Wenn einer oder mehrere AC50-Werte das Qualifikationsmerkmal = hatten, wurde der geometrische Mittelwert berechnet und mit dem Qualifikationsmerkmal = gemeldet. N zusammengefasst gibt die Anzahl der gemittelten AC50-Werte an, und N insgesamt gibt die Gesamtzahl der AC50-Werte für das Paar InChI vs. Assay an, einschließlich AC50-Werten mit Qualifizierer >, die von der Berechnung des geometrischen Mittels ausgeschlossen sind. Da kein AC50-Wert mit dem Qualifikationsmerkmal = vorhanden war, wurde der größte Wert unter denen mit dem Qualifikationsmerkmal > beibehalten. Beispielsweise werden die AC50-Werte von >1 und >30 µM wie folgt zusammengefasst: Qualifikationsmerkmal >, numerischer AC50-Wert 30, N zusammengefasst 2 und N insgesamt 2.

Die SPD-Datenbank wurde über mehrere Jahre hinweg erstellt, wobei für einige Ziele mehrere Testprotokolle verwendet wurden. Jedem Protokoll wurde eine eindeutige Kennung zugewiesen. Protokolländerungen führen häufig zur Erstellung eines neuen Assays mit einer neuen Kennung, selbst wenn beide Assays tatsächlich dasselbe biochemische Ereignis messen. Beispiele hierfür sind Änderungen im Radioliganden, in der Messtechnik (z. B. Filterbindung vs. TR-FRET), die Auslagerung an eine Auftragsforschungsorganisation (CRO) usw. Um die Leistung zur Erkennung statistisch signifikanter Beziehungen zu maximieren und die Analyse zu vereinfachen, haben wir Assay-Gruppen definiert Kombinieren Sie Tests, die beim Vergleich der Ergebnisse für dieselben Arzneimittelsubstanzen zu übereinstimmenden AC50-Werten führen.

Die Konkordanzanalyse wurde durchgeführt, indem die Übereinstimmung der Testergebnisse ausgewertet wurde, wobei in jedem Testpaar mindestens zehn Verbindungen mit demselben Ziel und demselben Modus getestet wurden (z. B. beide Bindungs-, Agonisten- oder Antagonistentests). Die qualitative Übereinstimmung (<10 und ≥10 µM) wurde durch Berechnung der Sensitivität jedes Assays für den Nachweis von Wirkstoffen gegenüber dem anderen bewertet, mit einem Minimum von 0,5 für beide Assays (d. h. # aktiv in beiden Tests / # aktiv in Test 1 ≥ 0,5). und # aktiv in beiden Tests / # aktiv in Test 2 ≥ 0,5 und Pearson R ≥ 0,7 berechnet auf 10 oder mehr log AC50-Werten, wobei beide Ergebnisse das Qualifikationsmerkmal = hatten. Testpaare mit unzureichend überlappenden Testverbindungen wurden nicht zusammengeführt. Tests werden angezeigt als Knoten und konkordante Testpaare als Kanten, alle Knoten innerhalb eines verbundenen Diagramms wurden zusammengeführt, auch wenn einige Testpaare innerhalb der Gruppe unter unseren Konkordanzgrenzwert fielen (oder nicht genügend überlappende Paare zur Bewertung vorhanden waren). Um die Anzahl überlappender Testverbindungen für a zu erhöhen Für jedes Testpaar wurde diese Analyse mit allen für die Tests verfügbaren Ergebnissen durchgeführt, einschließlich proprietärer Verbindungen, die nicht in der Ergänzung enthalten sind. Ergänzende Daten 1 werden sowohl auf der Ebene einzelner als auch gruppierter Tests bereitgestellt.

Innerhalb jeder Testgruppe wurde der Test, der den größten Anteil an Ergebnissen lieferte, als bevorzugter Test bezeichnet. Wenn Ergebnisse für die bevorzugten Tests im Vergleich zu anderen Gruppentests verfügbar waren, wurden die Ergebnisse des bevorzugten Tests in nachgelagerten Analysen verwendet.

Aktivitätsdaten von DrugCentral, einschließlich der Annotation von Zielen als Wirkungsmechanismus (MOA) von Arzneimitteln, wurden aus der Tabelle act_data_full für Menschen und Säugetiere (Ratte, Maus, Kuh, Meerschweinchen, Kaninchen, Schwein, Schaf, Hund, Huhn usw.) abgerufen Affe). Arzneimittel aus dem SPD wurden mithilfe der DrugCentral-Struktur-ID wie oben beschrieben abgebildet. Für jede DrugCentral-Ziel-ID wurde die Swissprot-Kennung aus der Zielkomponente mithilfe der gene2accession-Datei aus dem Entrez-Gen oder dem Uniprot-ID-Mapping-Tool (https://www.uniprot.org/uploadlists/; Zugriff am 23.09.) auf Entrez-Gen-IDs abgebildet. 2021) in Ermangelung eines Entrez-Spiels. Schließlich wurden alle nicht-menschlichen Entrez-Gen-IDs mithilfe einer Zusammenstellung von Assoziationen aus Ensembl, Homologene, RGD und MGI dem menschlichen Ortholog zugeordnet. Für SPD wurden Tests mit nicht-humanen Proteinen mit der humanen Entrez-Gen-ID dargestellt. Jedes Medikament vs. Assay-Paar aus SPD wurde mit dem mittleren AC50 für alle DrugCentral-Aktivitätsdatensätze mit derselben Struktur-ID und menschlichen Gen-ID versehen. Bei diesem Abgleich wurde der Aktivitätsmodus (Inhibitor, Antagonist usw. – action_type in act_data_full) nicht berücksichtigt, da er in den meisten Fällen undefiniert war.

Bei der Definition der Aktivität am Ziel wurde die DrugCentral-Variable act_type, die die Wirkungsweise eines Arzneimittels am Ziel definiert, mit dem Testmodus verglichen. Für Funktionstests wurden nur Medikamente beibehalten, bei denen angegeben wurde, dass sie denselben Modus wie der Test haben (z. B. Agonisten-Medikamente für Agonistentests). Für GPCR- und Kernrezeptor-Assays mit Bindungs- oder Hemmungsmodi wurden Agonisten entfernt. Antagonisten-Medikamente wurden beibehalten, da die Bindungs- und funktionellen Antagonisten-Anzeigen in unseren Panels korrelieren.

ChEMBL Version 27 wurde als PostgreSQL-Datenbank heruntergeladen. Um die Anzahl der Übereinstimmungen zu erhöhen und gleichzeitig Variationen in den Strukturdarstellungen zu ermöglichen (z. B. Ignorieren von Chiralität, Strukturzeichnungsfehlern usw.), wurden die von DrugCentral bereitgestellten ChEMBL-Verbindungsidentifikatoren durch diejenigen ergänzt, die mit den SPD-InChi-Schlüsseln übereinstimmen, die mithilfe des oben beschriebenen Multikriterien-Matches identifiziert wurden . Mit Uniprot-Zugangsnummern identifizierte ChEMBL-Ziele wurden wie oben beschrieben SPD-Assays zugeordnet. Aktivitätstypen und Einheiten, die auf Mehrfachkonzentrationstests hinweisen, wurden in AC50-Werte in µM-Einheiten (pM, nM, µM, mM und M) umgerechnet; Ergebnisse mit den Einheiten ng/ml, pg/ml und ug/ml wurden unter Verwendung des Molekulargewichts der wirkstofffreien Basis RDKit in Molaritäten umgerechnet. ChEMBL-Ergebnisse, die auf Einzelkonzentrationstests (Prozenteinheiten) schließen lassen, wurden separat berücksichtigt. Mehrere ChEMBL-Medikamente im Vergleich zu den Zielwerten wurden als Median zusammengefasst, getrennt für AC50- und Einzelkonzentrationsergebnisse.

Clarivate Cortellis (https://clarivate.com/cortellis/solutions/pre-clinical-intelligence-analytics/; abgerufen am 03.08.2021) und Excelra GOSTAR (https://gostardb.com/gostar/; abgerufen am 03.08.2021). /2021) sind abonnementbasierte Ressourcen, die ChEMBL und DrugCentral ähneln. Die gleiche Verarbeitung wie bei ChEMBL wurde verwendet, um mittlere AC50-Werte für SPD-Arzneimittel-Test-Paare zu ermitteln.

Für bestimmte Medikamente und mehrere Tests innerhalb von Testgruppen sind mehrere InChi-Schlüssel verfügbar. Um die Analyse zu vereinfachen, haben wir ein Ergebnis als repräsentativ für alle verfügbaren Ergebnisse für ein bestimmtes Paar verschriebenes (Mutter-)Medikament vs. Testgruppe bezeichnet. Für ein bestimmtes Paar Arzneimittel vs. Testgruppe wählt der Algorithmus die Testergebnisse für den aktiven Metaboliten gegenüber allen für das Ausgangsarzneimittel gesammelten aus (z. B. Aktivitätsergebnisse für Enalaprilat, wenn die Aktivität von Enalapril beschrieben wird). Der Algorithmus bevorzugt qualitativ hochwertige Strukturübereinstimmungen zwischen DrugCentral und SPD und wählt den bevorzugten Assay innerhalb der Assay-Gruppe aus. Detaillierte Logik finden Sie im Jupyter-Notebook make_all_prescribable_drug_activity_dataset.ipynb. Die ausgewählten Aktivitätsdatensätze haben in den Zusatzdaten 1 die Spalte „representative_result_drug_assay_group = TRUE“.

Um Assay- und Zielmerkmale zu modellieren, die sich auf die Übereinstimmung zwischen SPD und in der Literatur berichteten Aktivitätsergebnissen auswirken können, haben wir einen Datensatz zusammengestellt, der die SPD-Aktivitätsergebnisse mit jeder einzelnen ChEMBL-Aktivität übereinstimmt, die für ein bestimmtes Arzneimittel- und Zielpaar gemeldet wurde (d. h. keine gemittelten Ergebnisse für ein bestimmtes Arzneimittel). und publikationsübergreifend ansprechen). Es wurden nur Paare beibehalten, bei denen das Aktivitätsqualifikationsmerkmal = in beiden Quellen lautete. Die SPD-Assay-Ergebnisse wurden mit den in Supplementary Data 3 angegebenen Assay-Merkmalen und die ChEMBL-Ergebnisse mit dem ChEMBL-Assay-Typ (z. B. B für Bindung oder F für Funktion), dem Assay-Format unter Verwendung der Bioassay-Ontologie-Terminologie und Standardtypvariablen aus der ChEMBL-Aktivitätsdatenbank versehen Tisch. Ergebnisse wurden ausgeschlossen, wenn sie durch weniger als 500 Paare im Datensatz von ca. 22.000 SPD vs. ChEMBL-Ergebnispaaren repräsentiert wurden: ABCB11 (SPD-Event = Incorporation Assay), SCN5A und CACNA1C (SPD Readout = elektroanalytische Auslesung), ACHE (SPD Anzeige = Absorptionsanzeige), SPD-Proteinklasse = Protease, ChEMBL-Baoformat des Organismus, Mitochondrium, Mikrosome, zellfrei (Bluttests), ChEMBL-Standardtyp, nicht einer von Ki, Kd, ​​IC50, EC50, ChEMBL-Assaytyp von T oder A. Mehrere Anmerkungen wurden zusammengeführt: SPD-Bindungs- und Hemmungsmodus, ChEMBL bao_format = subzelluläres Format (hauptsächlich Gehirnsynaptosomen) mit gewebebasiertem Format. Der endgültige Datensatz bestand aus 21.596 abgeglichenen SPD- und individuellen ChEMBL-Aktivitätsergebnissen, die dieselbe Arzneimittelsubstanz und dasselbe Ziel betrafen (einschließlich orthologer Übereinstimmungen zwischen den Arten). Die Aktivitäten wurden in pAC50-Werte (negativer log10 von AC50 in molaren Einheiten) umgerechnet und die absolute Differenz berechnet. Der Aktivitätsunterschied wurde mithilfe kontinuierlicher Variablen von SPD pAC50, ChEMBL pAC50, einer binären Variablen same_species (1 = ja, 0 = nein) und mehrstufigen kategorialen Variablen SPD Protein Class (z. B. GPCR), SPD-Event (z. B. Proteinbindungsassay), SPD-Format (z. B. In-vitro-Assay mit zellulären Komponenten), SPD-Modus (z. B. Bindung), SPD-Auslesung (z. B. Radioaktivität), ChEMBL-Assay-Typ (z. B. = B für Bindungsassays), ChEMBL-bao-Format (z. B , Assay-Format), ChEMBL-Standardtyp (z. B. IC50). Alle kategorialen Variablen wurden mit der R-Bibliothek fastDummies in binäre Dummy-Variablen konvertiert. Mithilfe der R-Bibliothek glmnet wurde ein bestraftes Lasso-Regressionsmodell angepasst, um Variablen zu identifizieren, die mit Aktivitätsunterschieden verbunden waren. Die im Text besprochenen Variablen waren in Modellen bis einschließlich des 1se-Modells (Modell mit den wenigsten Variablen innerhalb eines Standardfehlers des besten Modells) vorhanden und hatten einen absoluten Koeffizienten größer oder gleich 0,1. Der modellierte Datensatz wird in Supplementary Data 10 bereitgestellt.

Die maximale Arzneimittelexposition (Cmax) bei der höchsten zugelassenen Dosierung wurde aus der Primärliteratur für 487 Arzneimittel zusammengestellt. Um den Datensatz zu erweitern, haben wir menschliche Cmax-Werte aus Pharmapendium extrahiert (https://pharmapendium.com; abgerufen am 26.10.2021). Diese stammen häufig aus heterogenen Quellen und umfassen Ergebnisse aus niedrigeren Dosen, Metaboliten, pädiatrischen Studien, Cmax im Steady State usw. Die Auswahl eines repräsentativen Werts könnte durch Berechnung des Medians, Durchschnitts, des 3. Quartils oder des 90. Perzentils erreicht werden. Wir verwendeten die 487 manuell kuratierten Ergebnisse als Referenzsatz und fanden die maximale Korrelation, wenn Pharmapendium-Werte als 3. Quartil zusammengefasst wurden. Dies lieferte weitere 451 Cmax-Ergebnisse für Arzneimittel. Schließlich haben wir die in Lit. angegebenen Werte verwendet. 15 für weitere 146 Arzneimittel, was einen Datensatz mit 1084 Cmax-Werten vermarkteter Arzneimittel ergibt (Ergänzungsdaten 2).

Zur Berechnung der freien Cmax-Werte verwendeten wir einen ähnlichen Ansatz zur Zusammenstellung der Plasmaproteinbindung (PPB) %: Primärliteraturkuration (572 Arzneimittel), Pharmapendium (332), DrugCentral (90) und Smit et al. (52) und liefert einen Datensatz über die Bindung von 1045 Plasmaproteinen. Für Pharmapendium wurden Ergebnisse, die als Albumin- oder Glykoproteinbindung gemeldet wurden, ausgeschlossen, da die Korrelation mit unserem kuratierten Datensatz gering war; Das 3. Quartil lieferte die höchste Konkordanz vs. Kuration, wie für Cmax beobachtet.

Cmax(frei) wurde als Produkt (100-PPB%) × Cmax(tot) für 940 Arzneimittel bestimmt, für die beide Parameter verfügbar waren.

Die Annotation von Medikamenten als positiv oder negativ für MedDRA-kodierte UAW wurde anhand von zwei Quellen durchgeführt. In Ermangelung einer frei verfügbaren, qualitativ hochwertigen manuellen Kuratierung von UAW und ihrer Häufigkeit anhand der Etiketten aller von der FDA zugelassenen Arzneimittel64 müssen Ersatzansätze eingesetzt werden. Das FDA-System zur Meldung unerwünschter Arzneimittelwirkungen (FAERS) wird in der Pharmakovigilanzforschung häufig zur Erkennung UAW eingesetzt. In dieser Arbeit haben wir FAERS-Daten von DrugCentral28 ohne weitere Nachbearbeitung verwendet. UAW mit einem Likelihood-Ratio-Test (LRT) ≥ dem Fünffachen des drogenspezifischen Schwellenwerts wurden für ein bestimmtes Medikament als positiv gewertet14; andernfalls wurde das Arzneimittel als UAW-negativ eingestuft. Die mit einem LRT-Grenzwert von 2 erzielten Ergebnisse sind im Großen und Ganzen ähnlich (Ergänzende Anmerkungen).

Die SIDER-Datenbank bietet Anmerkungen zu Arzneimittel-UAW, die durch Text-Mining auf Arzneimitteletiketten ermittelt wurden16. SIDER verwendet Arzneimittelannotationen von STITCH, einer Schwesterdatenbank (http://stitch.embl.de/download/chemicals.v5.0.tsv.gz; abgerufen am 23.09.2021). SMILES von STICH wurden in InChi-Schlüssel konvertiert und mithilfe des oben beschriebenen Multikriterien-Matchings an DrugCentral-Strukturen angepasst. Die Zuordnung finden Sie in den Zusatzdaten 11.

Arzneimittel-UAW wurden aus der Datei meddra_all_se.tsv.gz abgerufen, die auf der SIDER-Website verfügbar ist (http://sideeffects.embl.de; abgerufen am 24.09.2021). Medikamente wurden DrugCentral unter Verwendung der stereo_id unter Verwendung von Supplementary Data 11 zugeordnet. SIDER-ADRs wurden unter Verwendung von UMLS-CUIs gekennzeichnet; Sie wurden mithilfe der UMLS REST API (https://documentation.uts.nlm.nih.gov/rest/home.html; abgerufen am 24.09.2021) den MedDRA-Codes für bevorzugte Begriffe (PT) zugeordnet. Eine Version von meddra_all_se.tsv, die DrugCentral struct_id und MedDRA PT-Codes verwendet, wird als ergänzender Datensatz mit den Jupyter-Notizbüchern bereitgestellt (final_sider_map_to_drugcentral_meddra.txt).

Für jede UAW müssen positive Arzneimittel (die die UAW verursachen) und negative Arzneimittel (die die UAW nicht verursachen) definiert werden. Um den Zusammenhang zwischen UAW und Tests zu untersuchen, wurden ADR-Begriffe von SIDER und FAERS, die als bevorzugte MedDRA-Begriffe (PTs) gemeldet wurden, MedDRA-Begriffen auf hoher Ebene (HT) und Begriffen auf hoher Ebene (HG) zugeordnet. Die Zuordnungen wurden mithilfe der UMLS-API erhalten. Die Zuordnung zu höheren Begriffen führt dazu, dass mehr Arzneimittel als positiv gekennzeichnet werden (d. h. eine höhere Wirksamkeit zur Erkennung einer Wirkung), aber möglicherweise PTs mit bestimmten Zielrisikofaktoren (Assay) kombiniert werden. Wir haben daher Beziehungen auf drei Ebenen modelliert: PT, HT und HG.

Abhängig von der Ebene der MedDRA-Begriffe wurden unterschiedliche Strategien zur Definition von UAW-negativen Arzneimitteln (d. h. Arzneimitteln, die keine bestimmte UAW verursachen) angewendet. Bei HGs wurde jedes Medikament, das für einen der zugrunde liegenden PT-Begriffe nicht positiv war, als negativ gewertet. Bei HTs wurde jedes Arzneimittel, das für den Begriff und für ein Schwester-HT im Rahmen des aktuellen HG nicht positiv war, als negativ angesehen. Bei PTs wurde jedes Medikament, das für den Zeitraum nicht positiv war und für einen Schwester-PT im Rahmen der aktuellen HT nicht positiv war, als negativ angesehen. Diese Strategie wurde verwendet, um zu vermeiden, dass ein Medikament, das eine ähnliche UAW hervorruft wie das untersuchte Medikament, als negativ eingestuft wird. Negative Ergebnisse für PT 0044066 (Torsade de pointes) würden beispielsweise Medikamente ausschließen, die positiv für PT 10047302 (Ventrikuläre Tachykardie) sind, da beide PTs den HT 10047283 (Ventrikuläre Arrhythmien und Herzstillstand) gemeinsam haben. Das Jupyter-Notizbuch make_ADR_training_sets.ipynb wurde verwendet, um die Definition positiver und negativer Arzneimittel für jeden PT-, HT- und HG-Begriff zu automatisieren.

Da Arzneimittel, die einen aktiven Metaboliten teilen, unterschiedliche UAW-Anmerkungen haben können (z. B. Betamethasondipropionat vs. Betamethasonvalerat), wurde jedes Arzneimittel separat behandelt. Die Annotation von Arzneimitteln mit einem ausgewählten Aktivitätsdatensatz von SPD für jeden Test wurde mithilfe des oben beschriebenen Multikriterien-Ansatzes unter Verwendung des Jupyter-Notizbuchs make_ADR_vs_activity_dataset.ipynb durchgeführt. Es ist zu beachten, dass sich dies von make_all_prescribable_drug_activity_dataset.ipynb unterscheidet, wo wir unter allen getesteten Arzneimitteln eine einzige repräsentative Arzneimittelform (Betamethason) ausgewählt haben.

Um die Stärke des Zusammenhangs zwischen dem Arzneimittelstatus für UAW (boolescher Wert) und dem Aktivitätsmaß des Assays (kontinuierliche Messungen von AC50, freiem und Gesamtspielraum) zu ermitteln, wurden für jede UAW der Kruskal-Wallis-Test (KW) und die ROC-AUC-Berechnung durchgeführt. Testpaar; Die KW p-Werte wurden nicht für das Testen mehrerer Hypothesen angepasst. ROC-AUC-Werte wurden mit der Funktion sklearn.metrics.roc_auc_score berechnet, wobei jedes der drei Aktivitätsmaße als vorhergesagte Werte und die ADR-Klasse (positiv = 2, negativ = 1) als tatsächliche Werte verwendet wurden.

Aktivitätsmessungen von AC50, Gesamtmarge und freier Marge haben häufig das Qualifikationsmerkmal >, was darauf hinweist, dass das gemessene AC50 schätzungsweise die höchste im Test getestete Konzentration übersteigt. Für die meisten Tests wurden die maximal getesteten Konzentrationen von 10 und 30 µM verwendet. Um einen rangbasierten Assoziationstest zwischen Assays und ADRs zu berechnen, war es notwendig, einen AC50-Cutoff-Wert auszuwählen und alle darüber liegenden Werte durch den Cutoff-Wert zu ersetzen (Abschneiden). Werte mit dem Qualifikationsmerkmal >, aber AC50 unter dem Grenzwert wurden ausgeschlossen. Bei den AC50-Werten überlappte sich die numerische Verteilung für die Qualifikationsmerkmale = und > weitgehend nicht, der natürliche Cutoff liegt je nach Assay bei 10 oder 30 µM und nur wenige Werte mussten abgeschnitten oder ausgeschlossen werden. Da die Gesamt- und freie Cmax des Arzneimittels über einen weiten Bereich variieren, überschneiden sich die Sicherheitsmargenverteilungen für die Qualifikationsmerkmale = und > erheblich. Dies macht die Auswahl des Cutoff-Werts schwieriger: Bei einem niedrigen Wert verliert man die Fähigkeit, Ränge für Medikamente zu unterscheiden, deren Sicherheitsmarge über dem Cutoff-Wert liegt. Bei einem zu hohen Wert muss man viele Werte mit einem Qualifikationsmerkmal > unterhalb des Schwellenwerts (und damit a) von der Analyse ausschließen Leistungsverlust). Wir haben Tests mit Grenzwerten von 10 und 30 µM für AC50, 2 und 10 für den Gesamtrand und 10 und 100 für den freien Rand durchgeführt.

Zur Beurteilung der statistischen Signifikanz von in der Literatur angegebenen Assays im Vergleich zu ADR-Assoziationen (siehe unten; Ergänzende Daten 12) haben wir den Schwellenwert beibehalten, der den kleinsten (signifikantsten) KW p-Wert ergibt. Für die systematische Analyse aller Assay-gegen-ADR-Paare haben wir einen einzigen Schwellenwert pro Assay ausgewählt, um die Anzahl der durchgeführten Tests zu minimieren (d. h. die Rate falscher Entdeckungen zu erhöhen). Für jeden Assay und jedes Aktivitätsmaß (AC50, Gesamtmarge, freie Marge) wurde der Cutoff ausgewählt und für alle weiteren Analysen verwendet, der die größte Gesamtzahl an Assay- vs. ADR-Assoziationen mit ROC-AUC ≥0,7 und KW-p-Wert ≤1e-06 lieferte . Im Allgemeinen wurden die höheren Grenzwerte (30/10/100 für AC50/Gesamtmarge/freie Marge) ausgewählt (37 vs. 23 Tests für AC50, 28 vs. 14 Tests für die Gesamtmarge und 35 vs. 5 Tests für den Cutoff der freien Marge). .

Von der Analyse ausgeschlossen waren alle Kombinationen von Tests, Aktivitätsmessungen (AC50, freie Marge, Gesamtmarge) und UAW, die die folgenden Kriterien nicht erfüllten: zehn oder mehr positive Arzneimittel (d. h. Arzneimittel mit der UAW), 50 oder mehr negative Arzneimittel und zehn oder mehr nicht qualifizierte Aktivitätswerte. Univariate Analysen wurden mit dem Jupyter-Notebook calc_ADR_vs_assay_score.ipynb durchgeführt.

Mehrere Tests und Aktivitätsmessungen (AC50, Gesamtmarge, freie Marge) können einen signifikanten Zusammenhang mit einer bestimmten ADR zeigen. Da die Assay-Aktivität häufig über verwandte Ziele hinweg korreliert (z. B. Ziele mit ähnlichen Bindungstaschen), können variable Auswahlstrategien verwendet werden, um eine kleinere Anzahl von Assay- und Aktivitätsmaßen unter allen auszuwählen, die unseren univariaten Schwellenwert erreicht haben (KW p-Wert ≤ 1e- 06 und ROC AUC ≥0,7). Wir verwendeten eine L1-bestrafte (Lasso) logistische Regression, um jedes ADR-Ergebnis (positiv oder negativ) mithilfe der durch univariate Analyse ausgewählten Teilmenge von Assay- und Aktivitätsmaßen zu modellieren. AC50 und Ränder wurden vor der Modellierung log10-transformiert.

Bei der Modellierung von UAW-Ergebnissen mit mehreren Tests treten fehlende Aktivitätswerte auf, wenn einige Arzneimittel nicht in allen Tests getestet wurden. Für jede UAW mussten die einzelnen Tests eine Abdeckung von 70 % oder mehr im Vergleich zum Test mit maximaler Arzneimittelanzahl erreichen. Fehlende Werte wurden mithilfe des Medians imputiert.

Für jeden Datensatz (ADR-Klasse als abhängige Variable und Testaktivitäten als unabhängige Variablen) wurde eine Strafsequenz „C“ generiert. Der Durchschnitt und der Standardfehler der ROC-AUC bei jeder Strafe wurden anhand von 50 Versuchen mit einer Kreuzvalidierung mit einem Auslass von 20 % bestimmt. Es wurde das kleinste „C“ (oder die größte Strafe) ausgewählt, das ein Modell mit ROC AUC innerhalb eines Standardfehlers vom besten Modell erzeugt. Dies führte zur Erstellung von Modellen mit wenigen Variablen, um die Hauptverursacher des ADR-Risikos zu ermitteln. Variablen mit Koeffizienten von Null spielen keine wesentliche Rolle bei der Erklärung der Wahrscheinlichkeit, für eine bestimmte ADR positiv zu sein, nachdem die Beiträge von Variablen mit Koeffizienten ungleich Null berücksichtigt wurden.

Da kleine AC50- oder Margenwerte auf Aktivität in einem Assay hinweisen, stellen Variablen mit großen negativen Koeffizienten im logistischen Regressionsmodell Assays dar, bei denen eine zunehmende Aktivität zu einer höheren Wahrscheinlichkeit führt, dass sie für eine bestimmte ADR positiv sind. Für Koeffizienten ≥ −0,08 wurde die Variable als nicht im Modell enthalten markiert. Dies entspricht der Interpretation, dass ein 10-facher Rückgang des AC50 oder der Marge mit einem Anstieg des Odds Ratio für die Einhaltung des ADR um weniger als 20 % verbunden ist. Es traten Koeffizienten > 0,1 auf, was auf ein verringertes ADR-Risiko für die Aktivität im Test hinweist. Diese traten fast ausschließlich in Modellen auf, bei denen eine erwartete negative Assoziation für einen anderen Aktivitätsparameter desselben Assays vorlag (dh AC50 hatte einen großen negativen Koeffizienten und der freie Rand hatte einen kleinen positiven Koeffizienten). Diese wurden als vom Modell ausgeschlossen betrachtet (dh Koeffizient 0 in den Zusatzdaten 7). Multivariate Analysen wurden mit dem Jupyter-Notebook build_ADR_vs_assay_model.ipynb durchgeführt.

Ziel-ADR-Beziehungen, wie sie in drei wichtigen Übersichten veröffentlicht wurden, wurden aus dem ergänzenden Material in Lit. ermittelt. 15. Da sie die Richtung der Assoziation (Zielaktivierung vs. Hemmung) nicht angaben, haben wir die Assoziationen aus den drei Veröffentlichungen überprüft. Smit et al. ordnete die Terminologie aus den Rezensionen den bevorzugten MedDRA-Begriffen (PT) zu. Bei der Überprüfung ihrer Ergebnisse haben wir einige fehlende Assoziationen hinzugefügt und Zuordnungen zu MedDRA-Codes verfeinert. Diese werden in den Zusatzdaten 12 als ergänzende Begriffe vor der Analyse bezeichnet.

Da die Auswahl der MedDRA-PTs aus den Literaturrecherchen von ihrer Darstellung in SIDER oder FAERS abweichen kann, haben wir die Häufigkeit jedes Literatur-PT-Codes in SIDER und FAERS untersucht. Einige Begriffe mit verdächtig geringer Häufigkeit lösten eine Suche nach besserer Terminologie aus. Beispielsweise ist „Darmtransitzeit verkürzt“ ein gültiger MedDRA-PT, der in Lynch et al. verwendet wird, jedoch nicht in SIDER oder FAERS verwendet wird. Allerdings wurden sowohl „Gastrointestinale Störung“ als auch „Durchfall“ als Ersatzstoffe identifiziert. Diese zusätzlichen Zuordnungen wurden zur Begriffszuordnung „Literatur vs. MedDRA PT“ hinzugefügt.

Für jede Kombination aus MedDRA-Code und Ziel aus der Literatur haben wir die Bedeutung der Assoziation im SPD untersucht. Jede Assoziation wurde in allen SPD-Assays für das Ziel (Median 1, Bereich 1–6), zwei Quellen (SIDER, FAERS), drei Aktivitätsmaße (Gesamtmarge, freie Marge, AC50) und zwei Aktivitätsgrenzwerte zur Angabe von aktiv vs. getestet . inaktive Ergebnisse (Gesamtrand 10 vs. 2, freier Rand 100 vs. 10, AC50 30 vs. 10 µM). Daher wurden pro Literaturassoziation 12 bis 72 Tests (Median von 12) durchgeführt, und wir haben die Assoziationen mit einem KW-p-Wert zwischen 0,05 und 0,001 als „geringfügig signifikant“ eingestuft (ein nominaler p-Wert von 0,001 bei 72 Tests ergibt eine Bonferroni-korrigierte Studie). p-Wert ~0,07). Wir haben nur Verbände getestet, bei denen mindestens 10 positive und 50 negative Medikamente vorlagen und Testergebnisse verfügbar waren. UAW mit Werten unterhalb dieser Schwellenwerte waren typischerweise selten (z. B. Tod) und wurden als „nicht getestet“ eingestuft.

Wenn keine Signifikanz erreicht wird, könnte dies auf eine schlechte Auswahl des MedDRA-PT für die UAW zurückzuführen sein. Für Assoziationen, die als marginal, nicht signifikant oder nicht getestet eingestuft wurden, haben wir die oben beschriebenen statistischen Tests für jeden PT wiederholt, der einen bestimmten HT mit dem aus der Literatur abgeleiteten Begriff teilt. Beispielsweise haben Smit et al. ordnete „Harnkontraktion“ (im Bowes-Review als UAW für CHRM3-Aktivierung angegeben) dem Begriff „Blasenspasmus“ zu (MedDRA 10048994). Unser Datensatz enthielt nur sechs Arzneimittel, die mit dieser UAW versehen waren (Klassifizierung „nicht getestet“). Allerdings erfüllten mehrere MedDRA-PTs mit derselben HT unsere Kriterien eines KW-p-Werts ≤ 0,001 und einer ROC-AUC ≥ 0,6. Geordnet nach steigendem p-Wert (höchste Signifikanz zuerst) gehören dazu „Harnverhaltung“ (10046555), „Harnverzögerung“ (10046542), „Miktionsstörung“ (10027561) und „Seltsam“ (10042170). Der Auswahlalgorithmus sortierte alle verwandten Begriffe nach dem p-Wert, akkumuliert die Anzahl der durchgeführten Tests und stoppte beim ersten Erfüllen der oben genannten Kriterien. In Supplementary Data 6 enthält der Zusammenhang zwischen CHRM3-Aktivierung und „Harnkontraktion“ (Literatur-ID 364) den p-Wert und den ROC AUC für „Harnverhalt“ und wird als hochsignifikant (p ≤ 1e-06) mit Abstand 1 ( Das heißt, der signifikante PT und der Start-PT sind über ein Zwischenprodukt im Netzwerk über den gemeinsamen HT verbunden.

Wenn keine PT-Begriffe mit einem bestimmten HT identifiziert wurden, wurden Begriffe mit einem übergeordneten Gruppenbegriff (HG) untersucht. Diese sind in den Zusatzdaten 6 als Abstand 2 kodiert (d. h. die Start- und Signifikanzterme sind über zwei Zwischenprodukte verknüpft: HT und dann HG. Sowohl für die HT- als auch für die HG-Erweiterung haben wir einen zweistufigen Prozess verwendet: Zuerst mögliche verwandte Begriffe identifizieren, Anschließend werden sie manuell überprüft und bestätigt. Dies ist besonders wichtig für Distanz-2-Beziehungen, bei denen sehr breite (und manchmal gegensätzliche) Effekte auf der HG-Ebene gruppiert werden. Nur 14 Ziel-ADR-Paare wurden über einen gemeinsamen HG-Term (Distanz = 2) als signifikant befunden. , aber nicht Abstand 0 oder 1; 11 von ihnen verwendeten den Begriff „Ileus paralytic“ (10021333), der auf „Verstopfung“, „verminderte Magen-Darm-Motilität“, „verminderte Magen-Darm-Passage“ zurückzuführen ist, die in den drei Übersichten beschrieben wurde.

Zur Durchführung dieser Analyse wurde das Jupyter-Notebook calc_lit_AE_vs_assay_score.ipynb verwendet.

Der endgültige Satz aus der Literatur abgeleiteter Anmerkungen zu Zielen und ADR, einschließlich derjenigen von Smit et al. und unsere Ergänzungen über die gemeinsamen HT- und HG-Begriffe finden Sie in den Zusatzdaten 6. Bei der Tabellierung als signifikant, marginal signifikant, nicht signifikant oder nicht in den Ergebnissen getestet wird die stärkste Assoziation für alle einzelnen MedDRA-PTs verwendet, unabhängig von ihrer Quelle .

Entwicklungsbedingte UAW von Lynch et al.9 sind der Vollständigkeit halber in den Zusatzdaten 6 enthalten, wurden jedoch aus den durchgehend beschriebenen Ergebniszusammenfassungen ausgeschlossen. Da es sich um seltene Effekte handelt, erfüllen nur drei dieser Assoziationen die Kriterien von 10 positiven und 50 negativen Ergebnissen in SIDER und/oder FAERS.

Um die statistische Signifikanz eines bestimmten Ziel-gegen-ADR-Paares zu ermitteln, ist eine ausreichende Anzahl von Arzneimitteln erforderlich, die für die ADR positiv und negativ sind, sowie eine ausreichende Anzahl von Arzneimitteln mit messbarer Aktivität im Test. Wir haben minimale, aber willkürliche Anforderungen von 10 positiven, 50 negativen und 10 oder mehr nicht qualifizierten Aktivitätswerten ausgewählt, um den Zusammenhang zu testen. Dass keine Signifikanz gefunden werden konnte, spiegelt möglicherweise einfach die begrenzte Aussagekraft des Datensatzes wider, dh die oben genannten Grenzwerte wurden nicht hoch genug festgelegt.

Da die Mehrheit der signifikanten, in der Literatur gemeldeten Assoziationen durch das AC50-Aktivitätsmaß gestützt wurde (und nicht durch die freie oder Gesamtmarge), haben wir den oben beschriebenen Auswahlprozess wiederholt, um den wichtigsten MedDRA-Code, die wichtigste Quelle (SIDER oder FAERS), den wichtigsten Test und den wichtigsten MedDRA-Code zu identifizieren Aktivitätsgrenzwert nur für die AC50-Aktivitätsmessung. Dadurch wurde vermieden, AC50- und marginbasierte Aktivitätsmaße mit unterschiedlichen Skalen zu kombinieren, für die Standardperzentilwerte nicht vergleichbar wären (freie Marge = 1 und AC50 = 1 µM sind nicht vergleichbar).

In der Literatur angegebene Ziel-gegen-ADR-Paare wurden anhand der Kriterien KW p-Wert ≤ 0,001 und ROC AUC ≥ 0,6 als signifikant (222 Paare) oder nicht signifikant (497 Paare) klassifiziert. Da in dieser Analyse nur das AC50-Aktivitätsmaß verwendet wurde, gibt es im Vergleich zu Supplementary Data 6 (bei dem AC50, freie und Gesamtmarge verwendet wurde) weniger signifikante Zusammenhänge. Um Familien von UAWs zu identifizieren, die mehr oder weniger wahrscheinlich signifikant sind, wurden MedDRA-PTs Systemorganklassen (SOCs) zugeordnet und jede Literaturassoziation wurde mit der Anmerkung versehen, dass sie einer bestimmten SOC (1) zugeordnet ist oder nicht (0). Einige PTs sind mehreren SOCs zugeordnet (z. B. „Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen“, „Endokrine Störungen“). Es wurden mehrere zusammenfassende Statistiken ausgewählt, die den Anteil der Arzneimittel mit starker Aktivität im Test erfassen: Perzentilwerte (2,5, 5, 10, 25 oder 50; Tests mit vielen starken Arzneimittelaktivitäten werden beispielsweise mit kleineren Perzentilwerten dargestellt), Anzahl von AC50-Werten kleiner oder gleich 100, 500 oder 1 μM und Anzahl der Arzneimittel mit Testergebnissen, die positiv oder negativ für eine UAW sind. Der für diese Modellierung verwendete Datensatz ist in den Zusatzdaten 13 enthalten.

Die mit dem Lasso bestrafte logistische Regressionsmodellierung wurde unter Verwendung des R-Pakets Glmnet unter Verwendung der Standardparameter [glmnet(x,y,family = „binomial“)] und der AUC-Metrik für die Kreuzvalidierung [cv.glmnet(x,y,family = „) durchgeführt. binomial“, type.measure = „auc“)].

Unveröffentlichte SPD-Aktivitätsergebnisse, dh Arzneimittel-Ziel-Paare, die in den von uns berücksichtigten Quellen nicht gemeldet wurden, wurden mit bekannten Arzneimittel-UAWs verglichen, um festzustellen, ob diese unveröffentlichten Aktivitäten die UAWs erklären könnten. Die folgenden Kriterien wurden angewendet: (1) Das Medikament hat AC50 < 5 µM an einem bestimmten Ziel, das nicht in ChEMBL, DrugCentral oder den Abonnementressourcen gemeldet wird, (2) Das Medikament verursacht laut SIDER bekanntermaßen eine bestimmte UAW und /oder FAERS, (3) die in der Literatur berichtete Beziehung zwischen Ziel und ADR ist bei SPD signifikant (p ≤ 0,001) bei einem oder mehreren von AC50, freier oder Gesamtmarge, (4) der Aktivität des Arzneimittels bei einem oder mehreren dieser signifikanten Maße liegt in den oberen drei Quartilen aller im Test aktiven Arzneimittel mit der UAW, (5) die Wirkung des Arzneimittels am Zielort ist nicht mit dieser UAW verbunden, (6) alle bekannten, mit der UAW verbundenen Aktivitäten außerhalb des Zielgebiets sind deutlich niedriger Potenz im Vergleich zur neuen Aktivität (≥10-fach). Bei den letzten Kriterien wird vermieden, unveröffentlichte schwache Aktivitäten zu kennzeichnen, bei denen es unwahrscheinlich ist, dass sie signifikante zusätzliche Beiträge zum ADR-Risiko leisten.

Zur Ausführung der bereitgestellten Jupyter-Notebooks wurde IPython Version 7.29 verwendet. Weitere Analysen wurden mit R 4.2.1 durchgeführt. Die Diagramme wurden in R, Excel (Office 365) und TIBCO Spotfire 11.8 erstellt. Konzentrations-Reaktionskurven wurden mit GraphPad Prism 9.5.1 erstellt. Die endgültigen Figuren wurden mit Adobe Illustrator 27.6.1 zusammengestellt.

Weitere Informationen zum Forschungsdesign finden Sie in der mit diesem Artikel verlinkten Nature Portfolio Reporting Summary.

Ein Zenodo-Repository enthält Ergebnisse aus der Safety Pharmacology Database (SPD), Datendateien, die als Eingaben für die Jupyter-Notizbücher verwendet werden, einschließlich Downloads von FAERS und SIDER, sowie ergänzende Daten, auf die im Manuskript verwiesen wird. Das Repository ist unter https://doi.org/10.5281/zenodo.7378746 verfügbar. Quelldaten für Abbildungen und Tabellen werden in Source Data.xlsx und den ergänzenden Datensätzen bereitgestellt, auf die im Text verwiesen wird. Quelldaten werden mit diesem Dokument bereitgestellt.

Der zugehörige Python-Code in Form von sechs separaten Jupyter-Notizbüchern, die im Abschnitt „Methoden“ des Manuskripts beschrieben werden, ist auf GitHub verfügbar (www.github.com/Novartis/SPD).

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Wir danken Jonathan Moggs und Greg Friedrichs für ihre Unterstützung. Wir danken auch dem Team der Translational Medicine Data Science Academy am NIBR.

Novartis Institutes for Biomedical Research, Cambridge, MA, USA

Jeffrey J. Sutherland, Alexander Fekete und Laszlo Urban

Novartis Institutes for Biomedical Research, Basel, Schweiz

Dimitar Yonchev

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AF und LU. stellte das sekundäre pharmakologische Material bereit, JJS, DY und AF analysierten und interpretierten die Daten. JJS und LU haben das Manuskript verfasst. Alle Autoren haben das Manuskript kritisch überprüft.

Korrespondenz mit Laszlo Urban.

Zum Zeitpunkt der Erstellung des Manuskripts waren alle Autoren Mitarbeiter der Novartis Pharma AG. Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Nature Communications dankt Andreas Bender und Michael Keiser für ihren Beitrag zum Peer-Review dieser Arbeit. Eine Peer-Review-Datei ist verfügbar.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Sutherland, JJ, Yonchev, D., Fekete, A. et al. Eine präklinische sekundäre Pharmakologie-Ressource beleuchtet Zusammenhänge zwischen Ziel und unerwünschten Arzneimittelwirkungen vermarkteter Arzneimittel. Nat Commun 14, 4323 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-40064-9

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Eingegangen: 23. Januar 2023

Angenommen: 11. Juli 2023

Veröffentlicht: 19. Juli 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-023-40064-9

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